引言：2021年9月15日，為促進(jìn)臨床試驗(yàn)信息和數(shù)據(jù)互通，指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人規(guī)范遞交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)集相關(guān)資料，器審中心形成了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，現(xiàn)面向公眾公開征求意見。

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

（征求意見稿）

一、前言

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是評(píng)價(jià)醫(yī)療器械安全有效性的重要支持性資料之一。規(guī)范地收集、整理、分析和遞交醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有助于提高臨床試驗(yàn)實(shí)施和管理質(zhì)量，同時(shí)有利于監(jiān)管機(jī)構(gòu)快速、高效的掌握臨床試驗(yàn)的開展情況，提高審評(píng)效率。

為促進(jìn)臨床試驗(yàn)信息和數(shù)據(jù)互通，指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人規(guī)范遞交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及相關(guān)資料，幫助更好地開展臨床評(píng)價(jià)資料審評(píng)相關(guān)工作，制定本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于以產(chǎn)品注冊(cè)為目的開展的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，不適用于按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，亦不適用于真實(shí)世界研究。本指導(dǎo)原則僅涉及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交相關(guān)內(nèi)容，不涉及臨床試驗(yàn)過程中數(shù)據(jù)管理相關(guān)要求。

三、基本原則

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交時(shí)應(yīng)遵循“真實(shí)”“可追溯”和“易讀”三項(xiàng)基本原則。

“真實(shí)”是指遞交的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)與實(shí)際病例報(bào)告表（Case Report Form，CRF）中記錄的數(shù)據(jù)一致。數(shù)據(jù)錄入過程中，不應(yīng)擅自更改數(shù)據(jù)。如確實(shí)發(fā)現(xiàn)CRF表或原始記錄存在異常值或筆誤，應(yīng)通過有記錄的形式（如Query質(zhì)疑程序）通知研究者，在原始記錄經(jīng)過研究者簽字確認(rèn)修改后，方可更新數(shù)據(jù)。

“可追溯”是指按照注冊(cè)申請(qǐng)人提交的數(shù)據(jù)和代碼，可從原始數(shù)據(jù)庫(kù)重現(xiàn)形成分析數(shù)據(jù)庫(kù)、臨床試驗(yàn)報(bào)告中的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，重現(xiàn)形成的數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)結(jié)果與注冊(cè)申請(qǐng)人提交的內(nèi)容一致。

“易讀”是指審閱者熟悉和掌握所遞交數(shù)據(jù)變量及其結(jié)構(gòu)關(guān)系、實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析復(fù)驗(yàn)的容易程度。按照本指導(dǎo)原則相關(guān)規(guī)范要求遞交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有助于提高易讀性。

四、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)相關(guān)資料及其說明

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)相關(guān)資料通常包括原始數(shù)據(jù)庫(kù)、分析數(shù)據(jù)庫(kù)、說明性文件和程序代碼，以下對(duì)各申報(bào)資料具體格式和內(nèi)容提出要求。注冊(cè)申請(qǐng)人亦可參照臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（Clinical Data Interchange Standards Consortium,  CDISC）標(biāo)準(zhǔn)遞交數(shù)據(jù)。

外文資料提供中文翻譯件時(shí)，需注意對(duì)于原始和分析數(shù)據(jù)集，至少應(yīng)翻譯變量標(biāo)簽、觀測(cè)值中的描述性文本（如不良事件描述等）。

（一）原始數(shù)據(jù)庫(kù)

原始數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)通常來源于CRF表。原始數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)應(yīng)與CRF表中的數(shù)據(jù)保持一致，缺失的數(shù)據(jù)不應(yīng)進(jìn)行填補(bǔ)。

原始數(shù)據(jù)庫(kù)通常由多個(gè)不同的原始數(shù)據(jù)集組成，單個(gè)原始數(shù)據(jù)集是相同主題下多個(gè)變量的集合，這些變量的觀測(cè)值共同形成該原始數(shù)據(jù)集，例如，人口學(xué)資料數(shù)據(jù)集可包括年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index， BMI）等。不同臨床試驗(yàn)涉及的原始數(shù)據(jù)庫(kù)不完全相同。單個(gè)原始數(shù)據(jù)集應(yīng)收集相同主題下的變量，不建議將不同主題的變量集合形成一個(gè)原始數(shù)據(jù)集，例如，膝關(guān)節(jié)Lysholm評(píng)分和IKDC2000評(píng)分相關(guān)變量建議分別形成兩個(gè)原始數(shù)據(jù)集。

各數(shù)據(jù)集需包括受試者唯一標(biāo)識(shí)變量，以實(shí)現(xiàn)同一受試者不同數(shù)據(jù)集觀測(cè)值的關(guān)聯(lián)。如涉及不同訪視時(shí)間點(diǎn)觀測(cè)的數(shù)據(jù)，應(yīng)使用訪視時(shí)間變量進(jìn)行標(biāo)識(shí)。例如，術(shù)后3個(gè)月和6個(gè)月心臟超聲相關(guān)觀測(cè)值，訪視時(shí)間標(biāo)識(shí)變量可命名為Visit_3、Visit_6等進(jìn)行區(qū)分。若涉及兩個(gè)及兩個(gè)以上臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)集中需包括臨床研究標(biāo)識(shí)變量。

數(shù)據(jù)集和變量命名應(yīng)遵循“易讀”的原則，建議在對(duì)其命名時(shí)參考數(shù)據(jù)集或變量的英文或拼音，通過名稱即可聯(lián)想到該命名的實(shí)際含義。例如，可參考Medical History將病史數(shù)據(jù)集命名為MH，參考Concomitant Medication將合并用藥數(shù)據(jù)集命名為CM，將變量“性別”命名為Gender，變量“受試者姓名縮寫”命名為sub_abbr等。名稱最大長(zhǎng)度為8字節(jié)。若臨床試驗(yàn)采用了隨機(jī)分組，原始數(shù)據(jù)庫(kù)中應(yīng)包含隨機(jī)號(hào)等變量。

（二）分析數(shù)據(jù)庫(kù)

分析數(shù)據(jù)庫(kù)是為便于統(tǒng)計(jì)分析形成的數(shù)據(jù)庫(kù)，用于產(chǎn)生臨床試驗(yàn)報(bào)告中的統(tǒng)計(jì)結(jié)果（包括基線、療效和安全性指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析等）。分析數(shù)據(jù)庫(kù)主要包括原始數(shù)據(jù)庫(kù)中的變量數(shù)據(jù)和按照一定規(guī)則（如缺失值填補(bǔ)、量表子項(xiàng)評(píng)分加和等）使用原始數(shù)據(jù)庫(kù)變量數(shù)據(jù)衍生的數(shù)據(jù)。

分析數(shù)據(jù)庫(kù)通常由多個(gè)不同的數(shù)據(jù)集組成，其中的數(shù)據(jù)集一般與臨床試驗(yàn)報(bào)告中的統(tǒng)計(jì)結(jié)果項(xiàng)相對(duì)應(yīng)。例如，臨床試驗(yàn)報(bào)告中NIHSS評(píng)分統(tǒng)計(jì)結(jié)果可對(duì)應(yīng)專門的分析數(shù)據(jù)集，該分析數(shù)據(jù)集是為了生成NIHSS評(píng)分統(tǒng)計(jì)結(jié)果而專門創(chuàng)建的，包含生成該統(tǒng)計(jì)結(jié)果的全部變量數(shù)據(jù)，其他不相關(guān)變量數(shù)據(jù)不納入到該數(shù)據(jù)集中。為了便于統(tǒng)計(jì)分析復(fù)驗(yàn)，分析數(shù)據(jù)集中的變量應(yīng)具有可追溯性，變量結(jié)構(gòu)應(yīng)清晰，不需繁瑣的數(shù)據(jù)前處理即可開展統(tǒng)計(jì)分析。

分析數(shù)據(jù)集可基于其產(chǎn)生的相應(yīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行命名，例如，生成不良事件比較結(jié)果的數(shù)據(jù)集可稱為ad_ae（不良事件分析數(shù)據(jù)集）。建議在分析數(shù)據(jù)集名稱中加入ad（analysis data）前綴，以標(biāo)識(shí)該數(shù)據(jù)集為分析數(shù)據(jù)集。

變量命名和變量長(zhǎng)度同原始數(shù)據(jù)庫(kù)要求。注意明確不同分析集（如全分析集、符合方案集和安全集等）標(biāo)識(shí)變量，以及形成數(shù)據(jù)庫(kù)過程中產(chǎn)生的系統(tǒng)變量（如有），如序號(hào)、時(shí)間等。

（三）說明性文件

1.數(shù)據(jù)說明文件

數(shù)據(jù)說明文件用于描述原始數(shù)據(jù)庫(kù)和分析數(shù)據(jù)庫(kù)的內(nèi)容和結(jié)構(gòu)，是幫助監(jiān)管機(jī)構(gòu)快速掌握各數(shù)據(jù)庫(kù)中各數(shù)據(jù)集、變量及其相互間的結(jié)構(gòu)關(guān)系，實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確理解遞交數(shù)據(jù)內(nèi)容和統(tǒng)計(jì)分析復(fù)驗(yàn)的重要工具。

建議采用Excel文件，以表格的形式列明原始數(shù)據(jù)庫(kù)和分析數(shù)據(jù)庫(kù)中所含的數(shù)據(jù)集、變量、標(biāo)簽、賦值及其對(duì)應(yīng)關(guān)系，具體可參考附錄1《變量說明性文件示例》。為了便于審閱，數(shù)據(jù)集和變量應(yīng)具有相應(yīng)的中文標(biāo)簽，標(biāo)簽長(zhǎng)度不宜過長(zhǎng)。若使用了外部詞典(如MedDRA)，應(yīng)明確使用的外部字典名稱和版本號(hào)。

分析數(shù)據(jù)庫(kù)說明文件需列明衍生變量的生成規(guī)則，明確涉及到的變量和計(jì)算方法。例如，對(duì)缺失值的填補(bǔ)，應(yīng)明確填補(bǔ)方法，填補(bǔ)的程序代碼也應(yīng)提供。

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)說明原始和分析數(shù)據(jù)集所用編碼（如UTF-8、EUC-CN等），以避免所遞交的數(shù)據(jù)集出現(xiàn)亂碼的情形。

2.程序代碼使用說明文件

程序代碼使用說明文件用來解釋說明程序代碼文件使用方法，包括使用代碼文件時(shí)是否需修改以及如何修改程序代碼，同時(shí)，以表格形式列明各統(tǒng)計(jì)結(jié)果所使用到的代碼文件和數(shù)據(jù)集文件名稱。

3.注釋病例報(bào)告表

相對(duì)于空白CRF，注釋CRF增加了注釋內(nèi)容，反映了數(shù)據(jù)庫(kù)中變量與CRF表信息收集的對(duì)應(yīng)關(guān)系。例如，在性別空白處注釋變量名稱Gender。利用注釋CRF，審閱者可直觀地查閱各變量在CRF表中的位置，可核對(duì)是否存在遺漏而未被納入原始數(shù)據(jù)庫(kù)中的重要變量數(shù)據(jù)。

4.其他說明性文件

除以上說明性文件外，鼓勵(lì)注冊(cè)申請(qǐng)人提交其他有利于審評(píng)人員快速了解臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)容和結(jié)構(gòu)的說明性文件（如概覽性文件、其他特殊情況說明文件等）。

（四）程序代碼

需遞交的代碼主要包括：生成隨機(jī)化編碼的代碼、用于原始數(shù)據(jù)庫(kù)生成分析數(shù)據(jù)庫(kù)的代碼、分析數(shù)據(jù)庫(kù)生成統(tǒng)計(jì)結(jié)果的代碼等，用于調(diào)整格式或生成表格的相關(guān)代碼不需遞交。遞交的代碼應(yīng)符合通常的編程格式和編程規(guī)范，結(jié)構(gòu)清晰明了，易于閱讀。代碼中以中文注釋的形式描述不同過程步的目的以及其他需解釋的內(nèi)容。代碼若涉及宏程序，宏程序代碼也需提供。應(yīng)避免提交復(fù)雜嵌套的宏程序，如果提交了復(fù)雜嵌套的宏程序，應(yīng)充分驗(yàn)證以確保在不同的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)環(huán)境中均可運(yùn)行該程序。

五、遞交方式

所有的文件（原始數(shù)據(jù)庫(kù)、分析數(shù)據(jù)庫(kù)、說明性文件和代碼）按照指定的文件夾結(jié)構(gòu)存放在一個(gè)總文件夾中（見附錄2）。

原始數(shù)據(jù)庫(kù)和分析數(shù)據(jù)庫(kù)建議采用XPT數(shù)據(jù)傳輸格式進(jìn)行遞交，如果一個(gè)XPT文件包含一個(gè)數(shù)據(jù)集，XPT文件名需與數(shù)據(jù)集名稱保持一致。如果一個(gè)XPT文件包含多個(gè)數(shù)據(jù)集，需注意避免將來自原始數(shù)據(jù)庫(kù)和分析數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)集放在同一個(gè)XPT文件中。建議采用XPT第5版本（簡(jiǎn)稱XPT V5）或以上版本作為數(shù)據(jù)遞交格式。

數(shù)據(jù)說明文件可采用PDF、Word、Excel等文件格式，其中變量詞典建議采用Excel文件，注釋病例報(bào)告表建議采用PDF文件。

程序代碼建議采用TXT文件格式。