質(zhì)控物注冊(cè)審查指導(dǎo)原則——質(zhì)控物賦值研究（征求意見稿）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料中質(zhì)控物賦值研究資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)質(zhì)控物賦值的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于與體外診斷檢測(cè)試劑配套使用的定值質(zhì)控物，可以是單獨(dú)注冊(cè)申報(bào)，也可以與配套檢測(cè)試劑作為同一注冊(cè)單元一起申報(bào)?？梢允沁m用于單一檢測(cè)項(xiàng)目，也可以是適用于多個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目（即復(fù)合質(zhì)控物）。本文主要討論質(zhì)控物賦值過程的一般要求。

控制物（Control Material）是被其制造商預(yù)期用于驗(yàn)證體外診斷醫(yī)療器械性能特征的物質(zhì)、材料或物品。通常又被稱作質(zhì)控物或質(zhì)控品，本文全部以質(zhì)控物來指代。質(zhì)控物的用途包括檢驗(yàn)系統(tǒng)性能驗(yàn)證，實(shí)驗(yàn)室內(nèi)質(zhì)量控制以及實(shí)驗(yàn)室間質(zhì)量評(píng)價(jià)等。

與體外診斷試劑配套使用的質(zhì)控物, 用于檢驗(yàn)程序的質(zhì)量控制。

根據(jù)是否給出了分析物的標(biāo)示值，質(zhì)控物可分為定值質(zhì)控和非定值質(zhì)控。定值質(zhì)控物是制造商通過合適的分析方法或過程賦值，獲得靶值及其范圍。

本指導(dǎo)原則不適用于用于室間質(zhì)量評(píng)價(jià)的質(zhì)控物，不適用于非定值質(zhì)控物。

本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品的注冊(cè)和許可事項(xiàng)變更，包括申報(bào)資料中的部分要求，其他未盡事宜，應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)）等相關(guān)法規(guī)要求。

二、基本原則

賦值之前應(yīng)先確認(rèn)質(zhì)控物的均勻性和穩(wěn)定性這兩個(gè)基本特性。生產(chǎn)企業(yè)通過對(duì)原材料和生產(chǎn)工藝的控制，確保均勻性和穩(wěn)定性。質(zhì)控物的均勻性要求應(yīng)不低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。此外，既定的靶值會(huì)隨著時(shí)間變化而波動(dòng)，在質(zhì)控物聲稱的有效期內(nèi)，靶值范圍應(yīng)是有效的。

賦值之前針對(duì)復(fù)合質(zhì)控物，應(yīng)充分研究分析物之間可能存在的交叉反應(yīng)或干擾影響，避免賦值結(jié)果的相互干擾。

質(zhì)控物的賦值應(yīng)與檢測(cè)系統(tǒng)關(guān)聯(lián)。采用聲稱的檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行賦值，檢測(cè)系統(tǒng)包括檢測(cè)試劑、檢測(cè)設(shè)備、校準(zhǔn)品等。如適用于多個(gè)檢測(cè)系統(tǒng)，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)每個(gè)檢測(cè)系統(tǒng)的賦值做出充分的研究，完整的賦值報(bào)告包括賦值方案、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、結(jié)果報(bào)告。

三、審查要點(diǎn)

申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，通過建立、驗(yàn)證或轉(zhuǎn)移的一個(gè)或一系列過程，確定質(zhì)控物在不同檢測(cè)系統(tǒng)上的靶值及范圍，最終將以靶值單或其他形式明確。

（一）靶值的建立

首先申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)描述賦值方案

1.賦值方案

合理的賦值方案應(yīng)考慮多個(gè)設(shè)備、時(shí)間、地點(diǎn)、操作人員、試劑批次等的綜合因素。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)計(jì)合理的賦值方案，具體描述所采用的材料和方法，如：

1.1采用的檢測(cè)系統(tǒng)

其中檢測(cè)系統(tǒng)應(yīng)明確采用的檢測(cè)試劑及其批號(hào)，校準(zhǔn)品及批號(hào)（校準(zhǔn)方式），或其他用于確認(rèn)試驗(yàn)運(yùn)行有效性的更高級(jí)別的校準(zhǔn)品或質(zhì)控物（如適用）。設(shè)備型號(hào)（序列號(hào)），設(shè)備數(shù)量。

1.2檢測(cè)地點(diǎn)及檢測(cè)人員

明確檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室數(shù)量，每個(gè)實(shí)驗(yàn)室對(duì)應(yīng)的人員和設(shè)備安排。

1.3具體的檢測(cè)方案

包含待測(cè)質(zhì)控物抽樣的基本原則，檢測(cè)用最小包裝單元的數(shù)量，最小包裝單元的取樣次數(shù)，每個(gè)樣本測(cè)定的重復(fù)次數(shù)，以及評(píng)估的時(shí)間范圍等。

1.4驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)

如有針對(duì)檢測(cè)過程的控制，應(yīng)明確運(yùn)行有效性的方案和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于賦值結(jié)果應(yīng)有明確的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。如要求靶值在既定的范圍內(nèi)，以降低靶值的批間差異，或針對(duì)檢測(cè)精密度作出相應(yīng)要求。

2.數(shù)據(jù)處理

依據(jù)賦值方案，在確認(rèn)檢測(cè)系統(tǒng)運(yùn)行有效后，詳細(xì)記錄數(shù)據(jù)結(jié)果，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

    2.1數(shù)據(jù)離群值的判斷

申請(qǐng)人應(yīng)采用合理的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行離群值的判定，明確存在離群值時(shí)的數(shù)據(jù)處理方案。

2.2 建立靶值及其范圍

數(shù)據(jù)處理后，確定靶值，例如以平均值計(jì)為靶值時(shí)，需計(jì)算平均值，標(biāo)準(zhǔn)差SD和變異系數(shù)CV。

一般情況下，以靶值±2SD或靶值±3SD作為靶值的允許的上下限值，即靶值范圍。還可以用其它形式表示靶值范圍，如擴(kuò)展不確定度及擴(kuò)展因子。提供的靶值范圍應(yīng)具有合理性。

通常，原料批次和質(zhì)控物的生產(chǎn)批次發(fā)生改變，靶值也隨之改變，需要重新建立。

（二）靶值的確認(rèn)

初步靶值建立之后，可采用相對(duì)簡(jiǎn)化的檢測(cè)方案，再對(duì)靶值進(jìn)行確認(rèn)。例如采用不同批次的檢測(cè)試劑進(jìn)行檢測(cè)，觀察靶值是否適用。如不適用，建議將質(zhì)控物靶值與賦值檢測(cè)試劑批號(hào)進(jìn)行關(guān)聯(lián)。

當(dāng)原料批次不變以及生產(chǎn)工藝控制嚴(yán)格的情況下，不同批次的質(zhì)控品靶值變化可能很小，也可通過簡(jiǎn)化方案進(jìn)行靶值的確認(rèn)。

（三）靶值的轉(zhuǎn)移

不同檢測(cè)設(shè)備的預(yù)期用途，采用的檢驗(yàn)原理和操作原理相同時(shí)，可考慮靶值的轉(zhuǎn)移。如同一生產(chǎn)企業(yè)設(shè)計(jì)開發(fā)的系列設(shè)備，已充分驗(yàn)證設(shè)備之間分析性能的等效性。提交設(shè)備對(duì)比說明以及等效性研究資料后，申請(qǐng)人可采用相對(duì)簡(jiǎn)化的靶值建立過程，或直接對(duì)已有的靶值進(jìn)行驗(yàn)證。確認(rèn)是否可以將原有靶值及其范圍轉(zhuǎn)移到新的設(shè)備。

（四）質(zhì)控物的成分應(yīng)盡可能接近臨床樣本，減少基質(zhì)帶來的影響。質(zhì)控物制備過程中的添加劑也可能導(dǎo)致質(zhì)控物和實(shí)際臨床樣本出現(xiàn)較大差異，建議申請(qǐng)人在研究過程中對(duì)質(zhì)控物的基質(zhì)效應(yīng)進(jìn)行簡(jiǎn)單評(píng)估。

四、名詞解釋

1.質(zhì)控物：（Control Material）是被其制造商預(yù)期用于驗(yàn)證體外診斷醫(yī)療器械性能特征的物質(zhì)、材料或物品。[GB/T 29791.1-2013,定義3.13]

2.質(zhì)控物的賦值：由制造商適用合適的分析方法或過程分析的參考值，并指定參考范圍。

3.分析物：具有可測(cè)量特性的樣品組分。例如在“血漿中葡萄糖物質(zhì)濃度”中，“葡萄糖”是分析物。

五、參考文獻(xiàn)

[1] GB/T 29791.1-2013 體外診斷醫(yī)療器械制造商提供的信息（標(biāo)示）第1部分：術(shù)語(yǔ)、定義和通用要求.

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[8]YY/T 1652-2019體外診斷試劑用質(zhì)控物通用技術(shù)要求

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[11]定量測(cè)量的統(tǒng)計(jì)學(xué)質(zhì)量控制：原理和定義；批準(zhǔn)指南第三版（C24-A3）2006

六、起草單位

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心