2022年1月17日，藥監(jiān)總局發(fā)布《可降解鎂金屬骨科植入物注冊審查指導原則（2022年第4號）》，詳見正文。
可降解鎂金屬骨科植入物注冊審查指導原則
本指導原則旨在指導注冊申請人對可降解鎂金屬骨科植入物注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。
本指導原則是對可降解鎂金屬骨科植入物注冊申報資料的一般要求，注冊申請人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。
本指導原則是對注冊申請人和技術審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，需在遵循相關法規(guī)和強制性標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。
一、適用范圍
根據(jù)現(xiàn)階段可降解鎂金屬骨科植入物市場研發(fā)情況，本指導原則針對鎂金屬骨科創(chuàng)傷類植入物制定，部分產(chǎn)品性能以鎂金屬接骨螺釘產(chǎn)品為例，其他臨床用途的鎂金屬骨科植入物產(chǎn)品、其他可降解金屬骨科植入物產(chǎn)品及其含有涂層的相關可降解金屬骨科植入物產(chǎn)品可結合具體特性參考本指導原則適用部分。
二、注冊審查要點
（一）監(jiān)管信息
1.產(chǎn)品名稱的要求
產(chǎn)品的命名需采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱，或以產(chǎn)品結構及組成、適用范圍為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》、《無源植入器械通用名稱命名指導原則》等相關法規(guī)的要求。
2.分類編碼
按照產(chǎn)品的設計特征和適用范圍，確定其管理類別、分類編碼。以鎂金屬接骨螺釘產(chǎn)品為例，根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，分類編碼為13-01-01，管理類別為Ⅲ類。
3.注冊單元劃分的原則
產(chǎn)品注冊單元的劃分需符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。主要組成部分的材質(zhì)、制造工藝、適用范圍、關鍵性能指標不同的產(chǎn)品需劃分為不同的注冊單元。如鎂金屬中元素組成及含量不同的鎂金屬接骨螺釘需劃分為不同的注冊單元。
（二）綜述資料
1.產(chǎn)品的結構及組成
可降解鎂金屬骨科植入物的結構和組成包括但不限于所含組件、選用材料及符合標準、材料牌號信息、表面處理方式、產(chǎn)品交付狀態(tài)（滅菌或非滅菌）、滅菌有效期（如適用）。
2.器械及操作原理描述
（1）描述產(chǎn)品各組成部分材料的化學組成及含量。如適用，需明確產(chǎn)品化學名稱、牌號及符合標準。
（2）描述產(chǎn)品結構組成、結構特征并論證結構、形態(tài)設計的合理性。提供圖示說明。
（3）描述產(chǎn)品與人體接觸部位的界面結構和連接方式。
（4）描述產(chǎn)品降解機理、降解產(chǎn)物及代謝途徑、預期降解時間。
3.產(chǎn)品的適用范圍和禁忌證
產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產(chǎn)品的性能、功能相符，并需與臨床評價資料結論一致。
（1）適用范圍：明確產(chǎn)品適用范圍，說明預期與其組合使用的器械。宜明確目標患者人群信息、患者選擇標準信息以及明確使用過程中需要考慮的因素。
（2）禁忌證：描述產(chǎn)品的禁忌證，包括絕對禁忌證、相對禁忌證，如不適宜使用的人群、疾病等情形，明確體內(nèi)是否有其他金屬植入物與申報產(chǎn)品直接接觸。
4.產(chǎn)品型號規(guī)格
描述產(chǎn)品各型號的關鍵尺寸參數(shù)（范圍）和公差。明確型號規(guī)格的劃分原則。對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，明確各型號規(guī)格的區(qū)別。采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對于各種型號規(guī)格的結構組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標等方面加以描述。
5.包裝說明
以包裝結構解析圖的形式明示產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式明示所有包裝內(nèi)容物和包裝材料的信息。根據(jù)鎂金屬易腐蝕的特性，提供與鎂金屬防腐以及滅菌方法相適應的初級包裝材料的質(zhì)量控制標準。
6.與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較
注冊申請人需提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申報產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，需說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。需優(yōu)先選取可降解且適用范圍一致的產(chǎn)品作為參考。
同時列表比較說明申報產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品）在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。
7.其他需說明的內(nèi)容
如適用，需明確與申報產(chǎn)品聯(lián)合使用實現(xiàn)預期用途的其他產(chǎn)品的詳細信息。對于已獲得批準的部件或配合使用的附件，需提供注冊證編號和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息。
（三）非臨床資料
1.產(chǎn)品風險管理資料
注冊申請人需對產(chǎn)品全生命周期實施風險管理，提交風險管理資料（參照YY/T 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》），充分識別可降解鎂金屬骨科植入物的設計、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從能量危險（源）（若涉及）、生物學危險（源）、環(huán)境危險（源）、有關使用的危險（源）、因功能失效、老化及存儲不當引起的危險（源）等方面，對產(chǎn)品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施及驗證結果，必要時需引用檢測和評價性報告。
對于可降解鎂金屬骨科植入物，注冊申請人需關注的風險，如：降解產(chǎn)物的生物相容性差；材料降解速率快，使得產(chǎn)品力學性能與骨組織修復速度不匹配；包裝材料選用不當造成鎂金屬腐蝕等。
注冊申請人需提供產(chǎn)品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告，此報告旨在說明并承諾風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?，并?jīng)過驗證后判定綜合剩余風險是可接受的，已有恰當?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關、出廠后流通和臨床應用的信息。
風險管理報告需包括風險分析、風險評價、風險控制等產(chǎn)品風險管理的相關資料，至少包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預見的危險（源）及危險（源）分析清單（說明危險（源）、可預見事件序列（即危險（源）成因分析））、危險情況和可能發(fā)生的傷害之間的關系、風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。
2.產(chǎn)品技術要求的主要性能指標
產(chǎn)品技術要求需按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》并結合產(chǎn)品具體適用的指導原則進行編寫，需符合相關國家標準、行業(yè)標準和有關法律、法規(guī)的相應要求。在此基礎上，注冊申請人需根據(jù)產(chǎn)品的特點，制定保證產(chǎn)品安全、有效的性能指標和檢驗方法。對于鎂金屬骨科創(chuàng)傷類植入物，除其相對應的常規(guī)產(chǎn)品的注冊審查指導原則或產(chǎn)品標準中需制定的性能指標要求外，還需在產(chǎn)品技術要求中制定電化學性能（開路電位、腐蝕電位、腐蝕電流）等要求。產(chǎn)品技術要求中指標需針對終產(chǎn)品制定（終產(chǎn)品上不能進行測試的，可提供同種工藝下的試樣進行檢測）。產(chǎn)品技術要求中檢驗方法需依據(jù)有關國家標準、行業(yè)標準、國際標準制訂，或經(jīng)過驗證。
3.同一注冊單元內(nèi)檢驗典型性產(chǎn)品確定原則
同一注冊單元內(nèi)所檢驗的產(chǎn)品應當能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性，并提供典型性檢驗樣品的確定依據(jù)。原則上需選擇結構最復雜、性能指標覆蓋最多的型號作為典型型號進行檢驗。若性能指標不能互相覆蓋，則同時選擇不同型號進行檢驗。
4.研究資料
4.1物理和機械性能研究
結合產(chǎn)品的臨床使用以及預期失效模式，進行產(chǎn)品物理和機械性能研究，提供最差情況的確定依據(jù)和測試結果的可接受依據(jù)。若有相對應的常規(guī)產(chǎn)品的注冊審查指導原則或產(chǎn)品標準可參照執(zhí)行。如鎂金屬接骨螺釘，需考慮螺釘?shù)臄嗔雅まD(zhuǎn)性能、旋動扭矩、軸向拔出、自攻（如適用）等性能。
另外，可降解鎂金屬骨科植入物需提交降解性能研究資料。
（1）體外降解性能
注冊申請人需提供鎂金屬骨科植入物體外降解性能研究資料（可參照ASTM F3268《Standard Guide for in vitro Degradation Testing of Absorbable Metals》）。需考量降解試驗方法選擇，降解產(chǎn)物成分、濃度、pH、氫氣釋放量，第二相降解狀態(tài)，降解速率，降解均勻性，應力作用，產(chǎn)品力學維持等隨降解時間的變化規(guī)律。體外降解試驗需研究產(chǎn)品在整個降解過程中（至完全降解或者降解穩(wěn)定狀態(tài)）的降解性能參數(shù)特征，提供降解速率的接受限值以及其確定依據(jù)等，對于降解速率的研究建議至少選擇兩種評價方法進行相互驗證，如析氫法、失重法、電化學極化曲線法等。
（2）體內(nèi)降解性能
體外降解試驗是了解腐蝕行為重要的第一步，但是不能替代體內(nèi)降解試驗。浸泡和電化學測試方法都適合于比較不同金屬成分或批次間的變化，但不能提供體內(nèi)腐蝕速率的準確估計，建議在動物試驗中設定降解性能的觀察指標，并考慮體外試驗與體內(nèi)試驗的相關性。
4.2化學/材料表征研究
（1）提供材料成分測試結果或材質(zhì)單，規(guī)定材料中各元素的含量、可接受的公差范圍并提供確定依據(jù)。對于鎂合金，需闡明合金元素的種類、添加的質(zhì)量百分數(shù)，提供合金元素的標稱含量并確定接受限值。注冊申請人可按照GB/T 13748系列標準表征成分，推薦使用電感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP-OES）或電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）測試低濃度元素含量。對于已有的商用鎂金屬牌號需明確其符合的標準和相關性能要求。
（2）提供材料顯微組織研究資料，需測試晶粒尺寸，第二相種類、形態(tài)及其分布，夾雜物等特性，評估組織均勻性及穩(wěn)定性。
（3）提供材料制備過程中缺陷控制及檢驗研究資料，表面缺陷可采用目視檢查及顯微鏡檢查，材料內(nèi)部缺陷可采用超聲或射線進行無損檢查。
（4）提供材料的拉伸性能研究資料（抗拉強度Rm、拉伸屈服強度Rp0.2、伸長率Z/%、斷面收縮率A/%）。
4.3生物學特性研究
申請人宜在風險評定的基礎上根據(jù)具體接觸性質(zhì)和接觸周期，結合材料成分及加工助劑和工藝，根據(jù)GB/T 16886系列標準進行生物學評價。具體生物學評價資料可按照《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》“醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明”中“生物學特性研究”相關要求進行提交?？山到怄V金屬骨科植入物的生物學評價終點一般包括細胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、骨植入、熱原；適用時考慮以下生物學評價終點：血液相容性、慢性毒性、致癌性、免疫毒性、毒代動力學、生殖/發(fā)育毒性或其他器官特異性毒性。必要時根據(jù)GB/T 16886系列標準進行生物學試驗。
申請人如進行生物學試驗，在體內(nèi)生物相容性試驗中，如骨植入試驗，需評價鎂金屬降解過程中鎂離子、OH-及氫氣短時間大量釋放或積聚對局部細胞活性的影響，以及對局部骨組織炎癥反應的影響。對于采用浸提液進行的體內(nèi)生物相容性試驗（如致敏、皮內(nèi)反應、全身毒性、遺傳毒性等），需對浸提液成分、濃度、pH等進行分析測定。
對于可降解鎂金屬骨科植入物產(chǎn)品，在生物相容性試驗中，需要考慮鎂金屬降解產(chǎn)物對試驗系統(tǒng)的影響。注意浸提液的外觀、顏色、透明度或顆粒物的存在。若浸提后出現(xiàn)顆粒物，如采用離心、過濾等方式去除需進行論證，分析上清液是否能反映鎂金屬的元素組成（例如，ICP-MS），如果浸提液不能反映元素組成，則考慮使用其他樣品制備方法。
鎂金屬的快速降解可能會改變試驗系統(tǒng)的特性，如pH值、滲透壓等。對于體外細胞毒性試驗，pH值變化可能導致的培養(yǎng)基中蛋白質(zhì)變性，以及滲透壓的變化，都可能導致細胞毒性假陽性結果。可以考慮對試驗系統(tǒng)的pH值、滲透壓進行調(diào)節(jié)，并在生物相容性風險評定中進行論證。在進行鎂金屬植入物細胞毒性檢測時，可考慮選用特定的骨組織細胞類型、細胞培養(yǎng)基進行試驗。如浸提原液具有細胞毒性，需闡述浸提原液產(chǎn)生細胞毒性的原因，并補充對浸提液的梯度稀釋液進行試驗，直至稀釋液無細胞毒性，分析稀釋倍數(shù)與細胞毒性的關系，并提供細胞毒性試驗結果的可接受依據(jù)。還需要考慮金屬離子可能與四甲基偶氮唑藍（MTT）發(fā)生反應導致的假陰性結果。在進行鎂金屬植入物體外溶血檢測時，浸提液pH值、滲透壓的變化可能會導致假陽性結果，可以考慮選擇適宜的浸提介質(zhì)，對pH值、滲透壓的調(diào)節(jié)需在生物相容性風險評定中進行論證。
4.4滅菌研究
注冊申請人需論述申報產(chǎn)品滅菌方式的選擇依據(jù)，包括滅菌方式對產(chǎn)品性能的影響及其控制，特別是腐蝕性能，滅菌方式與包裝材料的相適應性。明確產(chǎn)品的無菌保障水平并提供相應的驗證資料。
4.5動物試驗研究
參照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》確定是否需要在活體動物上進行動物試驗。如經(jīng)決策分析需在活體動物上開展動物試驗研究，可參照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質(zhì)量保證》中相關要求進行。對于可降解鎂金屬骨科植入物產(chǎn)品在進行動物試驗研究時，需關注以下內(nèi)容：
（1）選擇的動物模型需代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應證、推薦使用的解剖部位、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法。動物模型的設計需考慮動物骨骼自身修復能力對試驗結果的影響。除非適應證中包括骨骼發(fā)育中的兒童，通常動物模型應選擇骨骼成熟的動物。
（2）可根據(jù)體外降解試驗評估產(chǎn)品的降解時間，以確定觀察期，其觀察期通常設置三個時間點：沒有或僅有少量降解、降解過程中（建議包括降解達到或超過50%質(zhì)量損失的時間點）、組織反應達到穩(wěn)定狀態(tài)或植入部位產(chǎn)品幾乎完全消失。
（3）可將觀察指標分為常規(guī)安全有效性指標和降解行為相關指標。根據(jù)實驗目的和產(chǎn)品設計特征，在各觀察時間點選擇合理的影像學、大體解剖、新生骨生物力學性能以及組織學指標等進行研究；以此對產(chǎn)品植入后降解性能（質(zhì)量損失、體積損失、氣囊形成、支撐力等），植入后部位的骨愈合情況進行評價。同時需關注動物試驗手術過程中植入物及配套器械的可用性。如適用，若產(chǎn)品中含非人體必需元素或人體內(nèi)含量極低元素，在體內(nèi)代謝途徑不明確，且易造成體內(nèi)該元素總量發(fā)生較大波動，也可納入全身毒性及毒代動力學等生物相容性評價試驗的指標。
4.6穩(wěn)定性研究
注冊申請人需提供產(chǎn)品有效期的驗證資料（包括產(chǎn)品物理、化學穩(wěn)定性），驗證需考慮影響可降解鎂金屬穩(wěn)定性的因素。提供在宣稱的有效期以及運輸存儲條件下，包裝完整性及包裝模擬運輸驗證資料，注意不同包裝的產(chǎn)品需分別提供。注冊申請人可參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期申報資料指導原則》的要求提交相應研究資料。
（四）臨床評價資料
注冊申請人需在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。
1.同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)
詳見《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》中將同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)用于支持申報產(chǎn)品的安全性、臨床性能和/或有效性的要求。
2.申報產(chǎn)品臨床試驗數(shù)據(jù)
申請人可參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術指導原則》明確需要開展臨床試驗的主要考慮因素，若開展申報產(chǎn)品臨床試驗，則需嚴格按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》。
申請人如有境外臨床試驗數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》的要求提交相關資料。
（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿
產(chǎn)品說明書和標簽需符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》和YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》中的相關要求。說明書、標簽的內(nèi)容應當真實、完整、科學，并與產(chǎn)品特性相一致，文字內(nèi)容需使用中文，可以附加其他語種。說明書、標簽中的文字、符號、圖形、表格、數(shù)據(jù)等需相互一致，并符合相關標準和規(guī)范要求。
產(chǎn)品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項需依據(jù)臨床評價的結果進行確定。若通過臨床試驗路徑進行臨床評價，上述信息需綜合考慮臨床試驗的入選標準、排除標準、試驗結果和不良反應等因素后制定。產(chǎn)品說明書中產(chǎn)品組成、結構、性能、使用期限等信息需與研究資料一致。
鎂金屬骨科植入物產(chǎn)品與其他金屬植入物配合使用可能會產(chǎn)生電偶腐蝕，改變產(chǎn)品臨床預期的降解速率，需在說明書予以明確是否能與其他材料配合使用并提交支持性資料。對于體內(nèi)含有其他金屬植入物的患者，需進行警示。如對產(chǎn)品進行了磁共振兼容性的相關驗證，需根據(jù)研究報告，在說明書中明示相關信息，若未對申報產(chǎn)品進行磁共振兼容性的相關驗證，需在說明書中進行警示，提示其存在的風險。
（六）質(zhì)量管理體系文件
詳述產(chǎn)品的工藝原理和生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖，明確特殊過程和關鍵工序，提供特殊過程的確認資料以及關鍵工序的驗證資料。明確產(chǎn)品的清洗過程，提供經(jīng)清洗過程后加工助劑殘留控制的驗證資料。當某一生產(chǎn)過程的輸出不能由后續(xù)的監(jiān)視或測量加以驗證時，需對這樣的過程實施確認并提供相應的過程確認報告。
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四、編寫單位
國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心