為進(jìn)一步規(guī)范高強(qiáng)韌性純鈦骨科內(nèi)固定植入物的管理，國家藥監(jiān)局器審中心組織制定了《高強(qiáng)韌性純鈦骨科內(nèi)固定植入物注冊審查指導(dǎo)原則》，并于2022年4月1日發(fā)布。對于第三類醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品來說，注冊審查指導(dǎo)原則將幫助企業(yè)預(yù)見風(fēng)險，并為項目提供確信。

高強(qiáng)韌性純鈦骨科內(nèi)固定植入物注冊審查指導(dǎo)原則

醫(yī)用高強(qiáng)韌性純鈦是指預(yù)期用于制造人體植入物的具有高強(qiáng)度、高韌性特點(diǎn)的金屬純鈦，其力學(xué)性能指標(biāo)與GB/T 13810中TC4、TC4ELI相當(dāng)，在不添加合金元素的情況下，通過調(diào)控微觀結(jié)構(gòu)和降低雜質(zhì)元素含量，避免了鈦合金材料離子毒性和常規(guī)純鈦材料強(qiáng)度低的問題。本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對高強(qiáng)韌性純鈦骨科內(nèi)固定植入物注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。

本指導(dǎo)原則是對用于骨科內(nèi)固定植入物的高強(qiáng)韌性純鈦和相關(guān)產(chǎn)品的注冊申報資料的一般要求，注冊申請人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于高強(qiáng)韌性純鈦替代常規(guī)純鈦材料和鈦合金(TC4、TC4ELI)材料制備的骨科內(nèi)固定植入物，并以采用常規(guī)機(jī)加工工藝制造的高強(qiáng)韌性純鈦的骨針（分類編碼為13-01-06）、接骨螺釘（分類編碼為13-01-01）、髓內(nèi)針（分類編碼為13-01-04）為例進(jìn)行評價。其他未舉例的骨科內(nèi)固定植入物產(chǎn)品，在符合相應(yīng)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則同時，可參考本指導(dǎo)原則適用部分。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱的要求

產(chǎn)品的命名需采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成、適用范圍為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》、《無源植入器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)的要求。

2.分類編碼

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，本指導(dǎo)原則以采用常規(guī)機(jī)加工工藝制造的高強(qiáng)韌性純鈦的骨針、接骨螺釘、髓內(nèi)針為例，分類編碼分別為13-01-06、13-01-01、13-01-04，管理類別為Ⅲ類。

3.注冊單元劃分的原則

申報產(chǎn)品根據(jù)其材質(zhì)、制造工藝、適用范圍、關(guān)鍵性能指標(biāo)的不同需劃分為不同的注冊單元，并參考《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》和相應(yīng)產(chǎn)品的注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，如不同牌號的材料（TA1G、TA3G）需劃分為不同的注冊單元，不同適用范圍的產(chǎn)品（如接骨螺釘、骨針）需劃分為不同的注冊單元。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成

需明確產(chǎn)品的組成、各部件所用材料牌號及符合的標(biāo)準(zhǔn)、表面處理方式、產(chǎn)品交付狀態(tài)（滅菌或非滅菌）、滅菌有效期（如適用）。

2.器械及操作原理描述

2.1提供產(chǎn)品各型號的幾何結(jié)構(gòu)外形圖，充分描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)信息。

2.2產(chǎn)品各組件的材料牌號及其符合的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)，材料牌號的描述需與其符合的標(biāo)準(zhǔn)一致。明確產(chǎn)品的表面處理方式，如是否經(jīng)過陽極氧化。

2.3提供產(chǎn)品的關(guān)鍵尺寸信息，如長度、直徑、螺紋型式等體現(xiàn)產(chǎn)品設(shè)計特征的尺寸及公差。

2.4明確各型號產(chǎn)品的劃分依據(jù)及分型。

2.5提供產(chǎn)品工作原理/作用機(jī)理。

2.6提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及關(guān)鍵尺寸的設(shè)計依據(jù)。描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、設(shè)計特征并論證結(jié)構(gòu)、設(shè)計的合理性，提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)示意圖進(jìn)行說明。

3.產(chǎn)品的適用范圍和禁忌證

產(chǎn)品適用范圍和禁忌證需與臨床評價資料結(jié)論保持一致。注冊申請人需根據(jù)申報產(chǎn)品的設(shè)計特征，進(jìn)一步說明其具體的適用人群、預(yù)期使用環(huán)境等信息。

描述產(chǎn)品的禁忌證，如絕對禁忌證和相對禁忌證（如適用），如不適宜使用的人群、疾病等情形。

4.產(chǎn)品型號規(guī)格

明確產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分原則。對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，明確之間的區(qū)別，以及各型號規(guī)格產(chǎn)品的具體適用部位。明確各型號產(chǎn)品及其關(guān)鍵部位（如接骨螺釘?shù)念^部及螺紋部分等）的結(jié)構(gòu)圖，提供產(chǎn)品的關(guān)鍵尺寸參數(shù)（范圍）和公差。采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對于各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等方面加以描述。

5.包裝說明

提供產(chǎn)品的包裝信息，可包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。對于滅菌包裝交付產(chǎn)品，需說明其無菌屏障系統(tǒng)的信息。以包裝結(jié)構(gòu)解析圖的形式明示申報產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式明示所有包裝內(nèi)容物和包裝材料的信息，提供與滅菌方法相適應(yīng)的初級包裝材料的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

6.與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

注冊申請人需提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申報產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，需說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

同時列表比較說明申報產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。

7.其他需說明的內(nèi)容

對于已獲得批準(zhǔn)的部件或配合使用的附件，需提供批準(zhǔn)文號和批準(zhǔn)文件復(fù)印件。若申報產(chǎn)品預(yù)期需與其他醫(yī)療器械組合使用，應(yīng)當(dāng)予以說明。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》和GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗(yàn)》，說明在高強(qiáng)韌性純鈦骨科內(nèi)固定植入物設(shè)計、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、因功能失效、老化及存儲不當(dāng)引起的危害等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施及驗(yàn)證結(jié)果，必要時需引用檢測和評價性報告。

提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險管理活動進(jìn)行全面評審所形成的風(fēng)險管理報告，此報告旨在說明并承諾風(fēng)險管理計劃已被恰當(dāng)?shù)貙?shí)施，并經(jīng)過驗(yàn)證后判定綜合剩余風(fēng)險是可接受的，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關(guān)、出廠后流通和臨床應(yīng)用的信息。

風(fēng)險管理報告需包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制等產(chǎn)品風(fēng)險管理的相關(guān)資料，至少需包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單【說明危害、可預(yù)見事件序列（即危害成因分析）】、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表。

2.產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)

產(chǎn)品技術(shù)要求需按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》進(jìn)行編寫。同時結(jié)合產(chǎn)品具體適用的指導(dǎo)原則或相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品的特點(diǎn)，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。以下給出了高強(qiáng)韌性純鈦骨科內(nèi)固定植入物需要考慮的基本性能指標(biāo)，注冊申請人可參考相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)注冊申請人自身產(chǎn)品技術(shù)特點(diǎn)和用途制定相應(yīng)的性能指標(biāo)。如標(biāo)準(zhǔn)中有不適用條款，注冊申請人需說明理由。

例如：對于高強(qiáng)韌性純鈦骨針，需參考YY 0341.1《無源外科植入物骨接合與脊柱植入物第1部分：骨接合植入物特殊要求》、YY/T 0345.1《外科植入物金屬骨針第1部分：通用要求》的相關(guān)要求編寫產(chǎn)品技術(shù)要求，至少需包括力學(xué)性能（硬度、抗拉強(qiáng)度、斷裂伸長率）、電化學(xué)腐蝕性能（開路電位、腐蝕電位、腐蝕電流密度）、表面質(zhì)量（外觀、表面缺陷、表面粗糙度）、重要部位尺寸和公差、配合性能（如適用）、無菌、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

對于高強(qiáng)韌性純鈦接骨螺釘，需同時參考《金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和YY 0018《骨結(jié)合植入物 金屬接骨螺釘》的相關(guān)要求編寫產(chǎn)品技術(shù)要求，至少需包括硬度、力學(xué)性能（最大扭矩和斷裂扭轉(zhuǎn)角、旋入扭矩和旋出扭矩、軸向拔出力、自攻力（如適用））、電化學(xué)性能（開路電位、腐蝕電位、腐蝕電流密度）、表面質(zhì)量（外觀、表面缺陷、表面粗糙度）、重要部位尺寸和公差、配合性能（如適用）、無菌、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

對于高強(qiáng)韌性純鈦髓內(nèi)針，需參考YY 0341.1《無源外科植入物 骨接合與脊柱植入物 第1部分：骨接合植入物特殊要求》、YY/T 0019.2《外科植入物 髓內(nèi)釘系統(tǒng) 第2部分：髓內(nèi)針》的相關(guān)要求編寫產(chǎn)品技術(shù)要求，至少需包括硬度、力學(xué)性能（彎曲性能、扭轉(zhuǎn)性能）、電化學(xué)性能（開路電位、腐蝕電位、腐蝕電流密度）、表面質(zhì)量（外觀、表面缺陷、表面粗糙度）、重要部位尺寸和公差、配合性能（如適用）、無菌、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)需針對終產(chǎn)品制定（終產(chǎn)品上不能進(jìn)行測試的，可提供同種工藝下的樣塊進(jìn)行檢測），且性能指標(biāo)不應(yīng)低于產(chǎn)品適用的強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)和強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)方法需優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)，需注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號和年代號。

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法；自建檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說明，文本較大的可以附錄形式提供。

如產(chǎn)品型號規(guī)格繁多，結(jié)構(gòu)圖示復(fù)雜，則建議醫(yī)療器械注冊申請人以資料性附錄形式提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示及型號規(guī)格列表。

3.同一注冊單元內(nèi)檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品確定原則

同一醫(yī)療器械注冊單元內(nèi)所檢測的產(chǎn)品需能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。原則上需選擇結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、性能指標(biāo)覆蓋最多的型號作為典型型號進(jìn)行檢驗(yàn)。若性能指標(biāo)不能互相覆蓋，則同時選擇不同型號進(jìn)行檢測。

4.研究資料

4.1物理和機(jī)械性能研究

結(jié)合申報產(chǎn)品的臨床使用以及預(yù)期失效模式，進(jìn)行產(chǎn)品機(jī)械性能研究，提供最差情況的確定依據(jù)和測試結(jié)果的可接受依據(jù)，機(jī)械性能指標(biāo)的可接受性建議與TC4或TC4ELI產(chǎn)品的數(shù)據(jù)進(jìn)行對比，對于有針對性的國內(nèi)外行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或?qū)W術(shù)團(tuán)體官方共識中的指標(biāo)也可以接受。若有相對應(yīng)的常規(guī)產(chǎn)品的技術(shù)審查指導(dǎo)原則或產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)需參照執(zhí)行。

4.1.1高強(qiáng)韌性純鈦接骨螺釘：對于單獨(dú)使用的螺釘，建議至少研究扭轉(zhuǎn)性能（最大扭矩和斷裂扭轉(zhuǎn)角）、旋動扭矩（旋入扭矩和旋出扭矩）、軸向拔出力、自攻性能（如適用）；對于與純鈦接骨板配合使用的螺釘，除上述性能外，還需按照《金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》進(jìn)行釘板系統(tǒng)的相關(guān)性能的研究；此外，對于由高強(qiáng)韌性純鈦與其它材料（不包括普通純鈦）制成的金屬接骨板與金屬接骨螺釘?shù)慕M合使用形式還需提供其微動、電偶腐蝕的研究資料。

4.1.2高強(qiáng)韌性純鈦骨針：對于完全植入型骨針，建議至少研究拉伸性能，螺紋骨針建議針對螺紋部分研究其扭轉(zhuǎn)性能、旋動扭矩、軸向拔出力及自攻性能（如適用）等；對于與外固定支架配合使用的骨針建議參考《骨科外固定支架注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》或ASTM F1541提供產(chǎn)品的力學(xué)性能研究資料。

4.1.3高強(qiáng)韌性純鈦髓內(nèi)針：建議至少研究產(chǎn)品的拉伸性能（如抗拉強(qiáng)度、斷裂伸長率等）、動靜態(tài)彎曲性能、靜態(tài)扭轉(zhuǎn)性能等。

4.2化學(xué)/材料表征研究

4.2.1提供材料化學(xué)成分要求和符合性證據(jù)，規(guī)定材料中各元素的含量、可接受的允差范圍并提供可確定依據(jù)。對于高強(qiáng)韌性純鈦，需明確其化學(xué)成分，需符合GB/T 3620.1《鈦及鈦合金牌號和化學(xué)成分》和GB/T 13810《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》中對TA1GELI、TA1G、TA2G、TA3G、TA4G牌號的相應(yīng)規(guī)定，或符合ISO 5832-2中對Grade1 ELI、Grade1、Grade2、Grade3、Grade4A、Grade4B牌號的成分規(guī)定。

4.2.2提供材料顯微組織研究資料，需測試晶粒尺寸、分布及形態(tài)，確定非金屬夾雜物的級別，研究熱處理、塑性加工后的織構(gòu)、孿晶等組織特征，評估組織穩(wěn)定性，研究不同方向上的組織各向異性，確定是否存在顯微孔洞及微裂紋等組織缺陷，提供微觀組織調(diào)控及優(yōu)選相關(guān)資料。

晶粒度測定方法參考GB/T 6394《金屬平均晶粒度測定方法》和GB/T 24177《雙重晶粒度表征與測定方法》，顯微平均晶粒度需不粗于GB/T 6394中的10級。對于細(xì)晶或超細(xì)晶組織，如金相方法無法評判晶粒等級，可采用掃描電鏡的背散射模式（SEM-EBSD）獲得顯微組織圖像（放大1000倍），并參考GB/T 6394和GB/T 24177標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)規(guī)定評定晶粒度。

4.2.3提供材料制備過程中缺陷控制及檢驗(yàn)研究資料，表面缺陷可采用目視檢查或顯微鏡檢查，材料內(nèi)部缺陷可采用超聲或射線等手段進(jìn)行無損檢測。

4.2.4提供材料力學(xué)性能研究資料，研究材料的拉伸（彈性模量、屈服強(qiáng)度、抗拉強(qiáng)度、斷裂延伸率、斷面收縮率）、壓縮（彈性模量、屈服強(qiáng)度、抗壓強(qiáng)度、壓縮變形量）、彎曲（抗彎強(qiáng)度、撓度）、各向異性、疲勞強(qiáng)度和硬度等特性，提供性能指標(biāo)接受限值及其確定依據(jù)，并提供材料性能穩(wěn)定性研究資料。

材料力學(xué)性能：高于GB/T 13810和ISO 5832-2中純鈦的標(biāo)準(zhǔn)，主要參照GB/T 13810中TC4加工材力學(xué)性能的標(biāo)準(zhǔn)，具體室溫力學(xué)性能須達(dá)到表1的性能指標(biāo)要求：

表1 高強(qiáng)韌性純鈦參考力學(xué)性能

硬度測試方法可參照GB/T 4340.1《金屬材料 維氏硬度試驗(yàn) 第1部分：試驗(yàn)方法》中的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行。

拉伸力學(xué)性能測試方法可參照GB/T 228.1《金屬材料 拉伸試驗(yàn) 第1部分：室溫試驗(yàn)方法》和GB/T 13810中的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行。

疲勞強(qiáng)度測試可參照GB/T 3075《金屬材料 疲勞實(shí)驗(yàn) 軸向力控制方法》中的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行。

斷裂韌性KIC可參照GB/T 4161《金屬材料 平面應(yīng)變斷裂韌度KIC試驗(yàn)方法》和ASTM E1820中的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行。

4.2.5材料磨損性能：

磨損試驗(yàn)可參照GB/T 12444《金屬材料 磨損試驗(yàn)方法 試環(huán)-試塊滑動磨損試驗(yàn)》規(guī)定方法進(jìn)行。綜合評價高強(qiáng)韌性純鈦材料的磨損性能與鈦合金材料相當(dāng)。

4.2.6耐腐蝕性能研究資料：

研究材料在生理鹽水、Hank’s溶液或DMEM等模擬體液中的靜態(tài)和動態(tài)腐蝕性能（腐蝕疲勞強(qiáng)度）、鈍化膜（組分和化學(xué)態(tài)、電化學(xué)阻抗譜）、電化學(xué)腐蝕性能（開路電位、腐蝕電位和腐蝕電流密度、擊穿電位），提供材料的耐腐蝕性能及其確定依據(jù)等相關(guān)材料。

腐蝕試驗(yàn)可參照YY/T 1552《外科植入物 評價金屬植入材料和醫(yī)療器械長期腐蝕行為的開路電位測量方法》。綜合評價高強(qiáng)韌性純鈦材料的耐腐蝕性能與常規(guī)純鈦和鈦合金材料相當(dāng)。

4.2.7材料耐受后續(xù)加工過程的評估，如后續(xù)矯形、熱處理等對材料及產(chǎn)品性能的影響。

4.3生物學(xué)特性研究

根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)或《醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械[2007]345號）選擇生物學(xué)評價路徑并實(shí)施生物學(xué)評價，生物學(xué)評價終點(diǎn)至少包括細(xì)胞毒性、皮內(nèi)刺激、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、植入、熱原等。生物學(xué)評價資料需包括：生物相容性評價的依據(jù)和方法，產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)，實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證，對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評價。根據(jù)評價結(jié)果，如需開展生物學(xué)試驗(yàn)，建議參考GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗(yàn)》進(jìn)行。

4.4滅菌研究

描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL）。產(chǎn)品的無菌保證水平（SAL）需達(dá)到10-6。

4.4.1最終使用者滅菌

對于非滅菌包裝交付產(chǎn)品，需明確非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法，并提供非滅菌包裝產(chǎn)品推薦滅菌工藝驗(yàn)證報告。

4.4.2生產(chǎn)企業(yè)滅菌

對于滅菌包裝交付產(chǎn)品，需提供滅菌工藝驗(yàn)證報告。對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確射線種類、輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報告（其中具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)）。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過程控制報告（具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)）。

4.5動物試驗(yàn)研究

參照《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）》確定是否需要在活體動物上進(jìn)行動物試驗(yàn)。一般對于工作機(jī)理明確、設(shè)計及尺寸未發(fā)生改變，生產(chǎn)工藝成熟，且不改變常規(guī)用途的產(chǎn)品不需要進(jìn)行動物試驗(yàn)研究。

對于設(shè)計及尺寸發(fā)生改變的情形，如有充分的證據(jù)證明申報產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標(biāo)（如力學(xué)性能、理化性能、腐蝕性能、臺架試驗(yàn)等）、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品具有一致性，可不考慮開展動物試驗(yàn)，否則，為觀察該類產(chǎn)品的體內(nèi)力學(xué)性能變化、耐腐蝕性能和骨結(jié)合效果等，建議參照《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計、實(shí)施質(zhì)量保證》，推薦使用適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ蛯Ξa(chǎn)品性能進(jìn)行臨床前評價。

4.6穩(wěn)定性研究

4.6.1貨架有效期

注冊申請人需參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品貨架有效期的驗(yàn)證資料。醫(yī)療器械貨架有效期的驗(yàn)證試驗(yàn)通?？砂铀俜€(wěn)定性試驗(yàn)、實(shí)時穩(wěn)定性試驗(yàn)等，需根據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品特性選擇驗(yàn)證方式。無論加速穩(wěn)定性試驗(yàn)還是實(shí)時穩(wěn)定性試驗(yàn)，注冊申請人均需在試驗(yàn)方案中設(shè)定測試項目、測試方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。鑒于本指導(dǎo)原則涵蓋的產(chǎn)品為金屬惰性材料制成，在已充分評價其制造材料物理和機(jī)械性能隨時間變化具有穩(wěn)定性的前提下，測試項目僅需評估產(chǎn)品包裝隨時間老化的相關(guān)性能，進(jìn)行包裝系統(tǒng)性能驗(yàn)證，包括包裝完整性、包裝強(qiáng)度和微生物屏障性能等檢測項目，其中，包裝完整性檢測項目一般包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗(yàn)、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗(yàn)等；包裝強(qiáng)度測試項目一般包括軟性屏障材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗(yàn)等。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品需分別提供驗(yàn)證資料。

4.6.2運(yùn)輸穩(wěn)定性

注冊申請人需提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過程中環(huán)境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

4.7磁共振兼容性研究

產(chǎn)品植入后，當(dāng)在MR環(huán)境中對體內(nèi)軟組織及臟器進(jìn)行檢查時，產(chǎn)品材料（存在磁性）及結(jié)構(gòu)形式（如尖端、尺寸）可能受MR環(huán)境影響，產(chǎn)生不利結(jié)果（如對植入物周邊組織產(chǎn)生損傷或?qū)υ\斷結(jié)果產(chǎn)生影響），因此，建議開展MR環(huán)境下的行為屬性的相關(guān)驗(yàn)證，可參照YY/T 0987系列標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品在MR環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項目進(jìn)行測試，并提供完整測試報告。需根據(jù)研究報告，列出MR試驗(yàn)設(shè)備、磁場強(qiáng)度、特定吸收率（SAR）等試驗(yàn)參數(shù)及溫升、位移力、扭矩及偽影評估結(jié)果，將相關(guān)信息在說明書中予以明示。

如注冊申請人未對申報產(chǎn)品進(jìn)行MR環(huán)境下行為屬性的相關(guān)評價，需重點(diǎn)明確該產(chǎn)品尚未在MR環(huán)境下對該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進(jìn)行測試評估。需在說明書的警示中注明相關(guān)內(nèi)容，提示其存在的風(fēng)險，由臨床醫(yī)生與醫(yī)療機(jī)構(gòu)綜合判斷臨床使用風(fēng)險的可控性。

4.8鈦及鈦合金陽極氧化膜的相關(guān)性能研究

對于高強(qiáng)韌性純鈦產(chǎn)品表面經(jīng)陽極氧化處理的產(chǎn)品，需對陽極氧化膜的相關(guān)性能進(jìn)行研究（可參照YY/T 1615《外科植入物 鈦及鈦合金陽極氧化膜通用要求》），例如經(jīng)黑灰色陽極氧化處理的產(chǎn)品對其黑灰色氧化膜相關(guān)性能包括膜厚、開路電位、抗劃痕性、硬度、表面元素定性分析、細(xì)胞毒性等進(jìn)行研究，并結(jié)合氧化電解液成分提供表面殘留元素的確定依據(jù)。

（四）臨床評價資料

注冊申請人需在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。

對于列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》（以下簡稱“目錄”）的常規(guī)純鈦產(chǎn)品，當(dāng)采用高韌性純鈦替代原產(chǎn)品所用的常規(guī)純鈦材料，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計和尺寸均不發(fā)生變化，性能指標(biāo)優(yōu)于原產(chǎn)品，滿足臨床操作及使用需求（如術(shù)中塑形），可通過非臨床評價能夠證明該醫(yī)療器械安全、有效，屬于《目錄》內(nèi)產(chǎn)品，仍可按照目錄中的路徑進(jìn)行申報。

對于未列入《目錄》，高韌性純鈦申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品僅材料不同的情形，如申報產(chǎn)品各項性能指標(biāo)（含動靜態(tài)測試等）非劣于同結(jié)構(gòu)設(shè)計同尺寸常規(guī)純鈦或鈦合金產(chǎn)品的各項性能，可選擇通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價，需首先將申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對比，詳述二者的等同性和差異性，對差異性是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，證明二者之間的等同性。

對于采用高韌性純鈦替代常規(guī)純鈦或鈦合金制造的產(chǎn)品，且產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計或尺寸發(fā)生變化（如尺寸減小等可能降低產(chǎn)品性能的或出現(xiàn)新的結(jié)構(gòu)設(shè)計等情形），或適用范圍發(fā)生變化的情形，如通過非臨床試驗(yàn)無法論證差異性可接受的，需按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)的設(shè)計可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計指導(dǎo)原則》。

境外注冊申請人如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)臨床試驗(yàn)資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽需符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求，還需符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如 YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

產(chǎn)品說明書中適用范圍、適應(yīng)證、禁忌證、警告、注意事項等信息需與臨床評價資料中確認(rèn)的相關(guān)內(nèi)容一致。若通過臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評價，上述信息需綜合考慮臨床試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果和不良反應(yīng)等因素后制定。產(chǎn)品說明書中產(chǎn)品組成、結(jié)構(gòu)、性能、使用期限等信息需與研究資料一致。產(chǎn)品有效期、滅菌包裝產(chǎn)品采用的滅菌方法、非滅菌包裝產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法等信息需與非臨床研究資料所述一致。說明書的警示中注明磁共振兼容性相關(guān)內(nèi)容，明確相關(guān)的試驗(yàn)結(jié)果或提示其存在的風(fēng)險。

高強(qiáng)韌性純鈦骨科內(nèi)固定植入物與其他金屬植入物配合使用可能會產(chǎn)生電偶腐蝕，因此說明書中需在說明書予以明確是否能與其他金屬植入物配合使用并提交支持性資料。

（六）質(zhì)量管理體系文件

詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。明確高強(qiáng)韌性純鈦材料制造的工藝原理和過程，以及各關(guān)鍵工藝的控制點(diǎn)，提供各批次間的性能穩(wěn)定性驗(yàn)證數(shù)據(jù)，以及同批次間的性能均勻性驗(yàn)證數(shù)據(jù)（一般應(yīng)取加工材的頭、尾和中間部位）。同批次間的主要力學(xué)性能指標(biāo)差異不大于5%。提供產(chǎn)品顯微組織的熱穩(wěn)定性驗(yàn)證數(shù)據(jù), 說明穩(wěn)定性控制標(biāo)準(zhǔn)。提供顯微組織圖像，如金相方法無法觀察晶粒，可采用掃描電鏡的背散射模式（SEM-EBSD）獲得顯微組織圖像，說明顯微組織特征及熱穩(wěn)定性。提供產(chǎn)品機(jī)加工切削液、清洗驗(yàn)證等資料，注明關(guān)鍵工藝和特殊過程，說明過程控制點(diǎn)及控制標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)某一生產(chǎn)過程的輸出不能由后續(xù)的監(jiān)視或測量加以驗(yàn)證時，需對這樣的過程實(shí)施確認(rèn)并提供相應(yīng)的過程確認(rèn)報告。明確生產(chǎn)過程中使用的各種加工助劑，提供其質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，詳述對加工助劑殘留的控制方法和結(jié)果。

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