2023年8月4日，為進(jìn)一步規(guī)范血液透析濃縮物醫(yī)療器械的管理，國(guó)家藥監(jiān)局器審中心組織制定、并發(fā)布了《血液透析濃縮物臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》，建議醫(yī)療器械注冊(cè)人收藏、學(xué)習(xí)！

血液透析濃縮物臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)血液透析濃縮物開展臨床評(píng)價(jià)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)血液透析濃縮物臨床評(píng)價(jià)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)血液透析濃縮物臨床評(píng)價(jià)的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、 適用范圍與基本信息

本指導(dǎo)原則適用于對(duì)急慢性腎功能衰竭患者進(jìn)行血液透析或血液透析濾過(guò)治療時(shí)使用的血液透析濃縮物。

血液透析濃縮物通常由A劑和B劑組成，臨床使用時(shí)按照說(shuō)明書規(guī)定的A劑、B劑與透析用水的配合比例使用。按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，血液透析濃縮物分類編碼為10-04-01，管理類別為III類。

A劑通常為酸性血液透析濃縮物，一般由氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、冰醋酸（或枸櫞酸）等組成。B劑為碳酸氫鹽血液透析濃縮物，一般由碳酸氫鈉或碳酸氫鈉加氯化鈉組成。血液透析濃縮物常見供給狀態(tài)是液體或粉劑。粉劑包括普通粉劑和在線使用聯(lián)機(jī)B干粉兩種，前者需要溶解形成濃縮液后使用，后者在配套使用的透析機(jī)上直接溶解并與A劑及透析用水混合生成透析液使用。在線使用聯(lián)機(jī)B干粉產(chǎn)品通常僅包含碳酸氫鈉一種成分。

還可根據(jù)血液透析濃縮物配制成的透析液成分或離子濃度不同分為不同類型，例如根據(jù)鈣離子濃度的不同分為高鈣（1.75mmol/L）、普通鈣（1.5 mmol/L）、低鈣（1.25 mmol/L）等不同類型；根據(jù)是否含葡萄糖分為含糖、不含糖血液透析濃縮物；根據(jù)酸性濃縮物中酸根離子不同，可分為醋酸鹽透析濃縮物、枸櫞酸鹽透析濃縮物等。

二、同品種臨床評(píng)價(jià)的基本要求

（一）同品種醫(yī)療器械的選擇

注冊(cè)申請(qǐng)人需選擇與申報(bào)產(chǎn)品適用范圍相同，產(chǎn)品配方（如酸根離子）、終離子濃度（如高鈣、普通鈣、低鈣）、供給狀態(tài)和產(chǎn)品性能最為相似的產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械。

（二）適用范圍的對(duì)比

申報(bào)產(chǎn)品與同品種器械適用范圍需相同，通常為用于急慢性腎功能衰竭患者的血液透析或血液透析濾過(guò)治療。

若申報(bào)產(chǎn)品為在線使用聯(lián)機(jī)B干粉，注冊(cè)申請(qǐng)人需明確配用透析機(jī)機(jī)型等信息。

（三）技術(shù)特征的對(duì)比

針對(duì)申報(bào)產(chǎn)品，注冊(cè)申請(qǐng)人需將產(chǎn)品基本信息、產(chǎn)品性能等方面的信息與同品種器械進(jìn)行比對(duì)，以證明申報(bào)產(chǎn)品具有相同的安全有效性。建議重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容，包括但不限于：

1．產(chǎn)品基本信息

注冊(cè)申請(qǐng)人需明確申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械A(chǔ)劑、B劑的供給狀態(tài)（液體/粉劑）、A劑、B劑與透析用水的混合比例、型號(hào)規(guī)格及裝量。若申報(bào)產(chǎn)品的A劑、B劑均存在多個(gè)型號(hào)規(guī)格，應(yīng)明確型號(hào)規(guī)格之間的配用關(guān)系。

2．產(chǎn)品重要性能指標(biāo)

需對(duì)比申報(bào)產(chǎn)品和同品種器械的重要性能指標(biāo)，包括但不限于A劑和B劑各自的組成成分、各成分含量（如A劑和B劑為液體，則比較各成分的溶質(zhì)濃度）、按照配用比例配制成透析液后的終離子濃度和pH值等。終離子濃度和pH值等重要性能指標(biāo)需比較在相同測(cè)試條件下的具體檢測(cè)數(shù)值，且終離子濃度需比較要求值的范圍（即比較終離子濃度的上下限）。

（四）差異部分的安全有效性證據(jù)

若申報(bào)產(chǎn)品pH值、終離子濃度等性能指標(biāo)與同品種醫(yī)療器械存在差異，注冊(cè)申請(qǐng)人可通過(guò)增加同品種醫(yī)療器械，以論證申報(bào)產(chǎn)品的安全有效性，例如：

醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人如果選擇適用范圍、技術(shù)特性等與申報(bào)產(chǎn)品基本相同的醫(yī)療器械A(chǔ)作為同品種醫(yī)療器械，除醋酸根離子濃度不同外，其他成分及終離子濃度均相同，需考慮增加具有相同酸根離子的產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械B。但同時(shí)需考慮增加同品種醫(yī)療器械而引入的新的差異性，如同品種醫(yī)療器械B的pH值等可能與申報(bào)產(chǎn)品不同或差異離子與其他離子的適配性不同等，需對(duì)差異部分進(jìn)行分析，結(jié)合臨床使用經(jīng)驗(yàn)及已上市同類產(chǎn)品的情況，說(shuō)明差異部分的臨床可接受性。

若注冊(cè)申請(qǐng)人選擇適用范圍、技術(shù)特性等與申報(bào)產(chǎn)品基本相同的醫(yī)療器械A(chǔ)作為同品種醫(yī)療器械，但某個(gè)離子濃度的標(biāo)稱值及允差存在差異，如申報(bào)產(chǎn)品某個(gè)離子濃度上限高于同品種醫(yī)療器械，可通過(guò)已上市同類產(chǎn)品的數(shù)據(jù)證明申報(bào)產(chǎn)品該離子濃度上下限仍在已獲批產(chǎn)品的范圍內(nèi)。

若為在線聯(lián)機(jī)使用B干粉，需在配套使用的透析機(jī)上直接溶解并與A劑及透析用水混合生成透析液使用，可能存在溶解不完全或不穩(wěn)定的問(wèn)題，因此，針對(duì)在線使用聯(lián)機(jī)B干粉，除上述要求外，還需驗(yàn)證申報(bào)產(chǎn)品的聯(lián)機(jī)使用性能，在線使用聯(lián)機(jī)B干粉產(chǎn)品應(yīng)檢測(cè)其聯(lián)機(jī)使用性能，至少按產(chǎn)品說(shuō)明書規(guī)定的臨床適用機(jī)型、使用方式和最長(zhǎng)使用時(shí)間，采用聯(lián)機(jī)配制的方法配制透析液，從透析開始至透析結(jié)束，根據(jù)最長(zhǎng)使用時(shí)間平均分配取樣時(shí)間點(diǎn)（至少四個(gè)時(shí)間點(diǎn)），分別取各時(shí)間點(diǎn)制成的透析液作為檢驗(yàn)液，檢測(cè)pH值、溶質(zhì)濃度。如存在聯(lián)機(jī)袋、聯(lián)機(jī)桶不同包裝，以及最長(zhǎng)使用時(shí)間有區(qū)別時(shí)，應(yīng)分別進(jìn)行檢驗(yàn)。

（五）同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)

同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)包括臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（如適用）、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。建議注冊(cè)申請(qǐng)人關(guān)注血液透析濃縮物產(chǎn)品相關(guān)不良事件發(fā)生數(shù)據(jù)，如敗血癥、熱原反應(yīng)、急性溶血等，充分識(shí)別申報(bào)產(chǎn)品的相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，并確認(rèn)其是否已得到合理控制，必要時(shí)在說(shuō)明書中補(bǔ)充相應(yīng)注意事項(xiàng)與警示信息。

三、臨床試驗(yàn)的基本要求

若申報(bào)產(chǎn)品具有全新的組成成分、終離子濃度或申報(bào)產(chǎn)品具有全新的適用范圍，或已有數(shù)據(jù)無(wú)法證明申報(bào)產(chǎn)品差異部分安全有效性的，需提交申報(bào)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

臨床試驗(yàn)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行設(shè)計(jì)，若在境內(nèi)開展臨床試驗(yàn)，需符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，參考《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則》編制臨床評(píng)價(jià)報(bào)告。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合該類產(chǎn)品已知的適用范圍和設(shè)計(jì)特征，對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提出以下建議，以下建議不能覆蓋血液透析濃縮物的所有情形和未知情形。

（一）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型

建議選擇隨機(jī)、盲法（如適用）、平行對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，可選用非劣效、優(yōu)效、等效的比較類型。

（二）試驗(yàn)人群

根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期使用的目標(biāo)人群，確定研究的總體。對(duì)于該類產(chǎn)品已知的適用范圍和設(shè)計(jì)特征，受試者通常為需進(jìn)行血液透析治療的慢性腎功能衰竭患者，處于穩(wěn)定的維持性透析狀態(tài)，如透析治療每周3次、每次不少于4小時(shí)，維持至少3個(gè)月以上的患者。

（三）臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)

試驗(yàn)設(shè)計(jì)的各項(xiàng)指標(biāo)需能夠正確反映透析過(guò)程中的治療作用和安全性問(wèn)題，如電解質(zhì)和酸堿平衡。

主要評(píng)價(jià)指標(biāo)可包括透析前、后K+、Na+、Ca2+、Cl－、CO2CP（二氧化碳結(jié)合力）或HCO3－、pH值的達(dá)標(biāo)率（注冊(cè)申請(qǐng)人需規(guī)定“達(dá)標(biāo)”的定義并說(shuō)明確定依據(jù)）；次要觀察指標(biāo)可包括透析前、后肌酐、尿素氮的下降率，以及透析前、后各離子濃度的檢測(cè)值。如配方包含葡萄糖等成分，建議增加對(duì)應(yīng)成分及預(yù)期使用效果的觀察項(xiàng)目。

安全性評(píng)價(jià)項(xiàng)目可包括相關(guān)臨床癥狀（如有無(wú)惡心、嘔吐、頭痛、抽搐）；生命體征指標(biāo)（脈搏、血壓、呼吸）；肝功能檢查（ALT、AST、ALB）；血常規(guī)檢查（PLT、WBC、HGB）；炎癥狀態(tài)指標(biāo)（CRP）及臨床試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的其他異?，F(xiàn)象等。針對(duì)安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，應(yīng)提供透析前后的具體檢測(cè)數(shù)值，并提供統(tǒng)計(jì)學(xué)描述及分析。安全性指標(biāo)如出現(xiàn)異常且有臨床意義的情形，需明確原因，記錄患者有無(wú)出現(xiàn)相關(guān)的不良事件，論述此種情形是否可接受。

此外，注冊(cè)申請(qǐng)人需在臨床試驗(yàn)報(bào)告中記錄所有不良事件，包括發(fā)生時(shí)間、發(fā)生原因、處理措施及處理結(jié)果，分析不良事件與試驗(yàn)用器械的關(guān)系，論述不良事件是否可接受。

（四）樣本量計(jì)算

樣本量以臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行估算，樣本量估算時(shí)，申請(qǐng)人需充分論述樣本量計(jì)算參數(shù)的確定依據(jù)。樣本量計(jì)算的相關(guān)要素包括臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型和比較類型、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的類型和定義、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有臨床實(shí)際意義的界值、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的相關(guān)參數(shù)（如預(yù)期達(dá)標(biāo)率等）、Ⅰ類和Ⅱ類錯(cuò)誤率以及預(yù)期的受試者脫落和方案違背的比例等。

例如：當(dāng)選擇隨機(jī)、對(duì)照、非劣效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，如選擇達(dá)標(biāo)率（“達(dá)標(biāo)”的受試者人數(shù)/受試者總?cè)藬?shù)×100%，將“達(dá)標(biāo)”定義為經(jīng)過(guò)一次透析后，K+、Na+、Ca2+、Cl－、CO2CP（二氧化碳結(jié)合力）或HCO3－、pH值等均達(dá)到預(yù)先設(shè)定臨床數(shù)值）為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，假設(shè)對(duì)照產(chǎn)品透析達(dá)標(biāo)率為98%，預(yù)計(jì)試驗(yàn)器械與對(duì)照器械的透析達(dá)標(biāo)率相當(dāng)，臨床認(rèn)可的非劣效界值為5%，則在顯著性水平0.05（雙側(cè)）、80%把握度、考慮5%脫落率的情況下，每組需要130例受試者，兩組共需要260例受試者。

四、參考文獻(xiàn)

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