引言：一次性使用血液灌流器在我國(guó)屬于第三類醫(yī)療器械注冊(cè)產(chǎn)品，分類編碼為10-01-06，常采用活性炭或吸附樹(shù)脂為吸附劑，配合血液灌流裝置供血液灌流使用，清除患者體內(nèi)毒物代謝產(chǎn)物及中毒藥物。由于一次性使用血液灌流器產(chǎn)品臨床使用風(fēng)險(xiǎn)較高，申請(qǐng)人對(duì)于醫(yī)療器械注冊(cè)資料要求不明導(dǎo)致注冊(cè)申報(bào)周期延長(zhǎng)，為加快該產(chǎn)品注冊(cè)上市，本文對(duì)其注冊(cè)資料中的重點(diǎn)、難點(diǎn)和常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行分析。

一、一次性使用血液灌流器注冊(cè)資料常見(jiàn)問(wèn)題概述

數(shù)據(jù)庫(kù)中注冊(cè)申報(bào)資料常見(jiàn)問(wèn)題如下：①申請(qǐng)表中結(jié)構(gòu)組成不全，漏寫(xiě)、缺項(xiàng)現(xiàn)象比較普遍。適用范圍不恰當(dāng)，過(guò)大或過(guò)小，部分存在虛假?gòu)V告用語(yǔ)。②綜述資料描述不全面，注冊(cè)單元?jiǎng)澐植环弦?guī)定，與已上市產(chǎn)品比較的優(yōu)劣判斷不足，支持資料欠缺。③原材料不符合醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)或藥典要求。④研究不夠充分，如無(wú)吸附性能研究；生物學(xué)性能研究缺植入、亞慢性毒性研究和遺傳毒性研究等；包裝研究不規(guī)范，如模擬運(yùn)輸條件下包裝研究?jī)H見(jiàn)堆碼和跌落，缺耐壓、振動(dòng)、沖擊、人工搬運(yùn)等驗(yàn)證資料；宣稱的性能未進(jìn)行充分研究。⑤說(shuō)明書(shū)中缺乏相應(yīng)的警示信息和操作說(shuō)明，如撤灌流器的操作方法和時(shí)機(jī)提示等。⑥臨床評(píng)價(jià)資料中試驗(yàn)對(duì)象的納排標(biāo)準(zhǔn)、觀測(cè)指標(biāo)不明。⑦其他：如吸附靶物質(zhì)不明確或者和申報(bào)資料中內(nèi)容前后不一致。

二、一次性使用血液灌流器注冊(cè)常見(jiàn)問(wèn)題分析

針對(duì)目前申請(qǐng)人對(duì)于注冊(cè)監(jiān)管要求不清、申報(bào)資料論證不充分、補(bǔ)回資料問(wèn)題較多的情況，現(xiàn)詳細(xì)分析如下：

（一）申請(qǐng)表問(wèn)題

申請(qǐng)表中產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成常由柱體、吸附劑和填充液組成，其中柱體由中筒、端蓋、密封蓋、壓蓋、濾網(wǎng)和密封圈組成，吸附劑可為活性炭、高分子樹(shù)脂等，填充液為注射用水。進(jìn)口產(chǎn)品需和原文說(shuō)明書(shū)以及我國(guó)相關(guān)文件規(guī)定保持一致，原材料和各種添加、涂層、粘合劑需要寫(xiě)明化學(xué)名稱，濾網(wǎng)孔徑大小需要注明。結(jié)構(gòu)組成中需要寫(xiě)明滅菌方式和“一次性使用”。

申請(qǐng)表中適用范圍需寫(xiě)明吸附的靶分子物質(zhì)或者分子量范圍、可耐受的壓力和建議的血流量。治療模式應(yīng)和臨床試驗(yàn)內(nèi)容一致，避免“特異性、高選擇性”等夸大的形容詞，避免虛假?gòu)V告用語(yǔ)如“強(qiáng)效”、“超強(qiáng)”等。

（二）綜述資料常見(jiàn)問(wèn)題

申請(qǐng)者在綜述資料中進(jìn)行同類或前代產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用情況比較內(nèi)容應(yīng)全面、詳細(xì)，如果作為優(yōu)先、創(chuàng)新產(chǎn)品，應(yīng)體現(xiàn)與同類產(chǎn)品相比技術(shù)及臨床上的優(yōu)勢(shì)和創(chuàng)新點(diǎn)。注冊(cè)單元?jiǎng)澐謶?yīng)參考最新版《醫(yī)療器械分類目錄》和《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行編碼分類，分不同單元進(jìn)行注冊(cè)。

（三）原材料質(zhì)量控制資料常見(jiàn)問(wèn)題

原材料質(zhì)量控制資料應(yīng)詳細(xì)描述吸附劑合成過(guò)程，闡明各合成過(guò)程中引入的引發(fā)劑、交聯(lián)劑、催化劑、溶劑等組分，列明各組分的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式和分子量、作用。描述各組分的來(lái)源、毒理學(xué)信息、符合的標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量控制要求以及質(zhì)量控制要求的確定依據(jù)?；钚蕴炕驑?shù)脂原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)補(bǔ)充如形狀、機(jī)械強(qiáng)度、孔隙率、孔徑及其分布、顆粒強(qiáng)度、顆粒直徑、比表面積等控制指標(biāo)。原材料應(yīng)符合所宣稱的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，注射用水應(yīng)符合《中國(guó)藥典（2020版）》要求。

（四）研究資料常見(jiàn)問(wèn)題

1. 生物相容性評(píng)價(jià)研究  

應(yīng)根據(jù)灌流器臨床接觸途徑及累計(jì)接觸時(shí)間，參考GB/T 16886.1-2022提供完整且全面的報(bào)告，有可能會(huì)漏掉植入、亞慢性毒性研究（≥28天）、遺傳毒性評(píng)價(jià)。

2.包裝驗(yàn)證研究  

一般會(huì)漏掉包裝加速老化研究，具體要求可參考YY/T 0681.1-2018《無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第1部分：加速老化試驗(yàn)指南》；模擬運(yùn)輸條件下包裝驗(yàn)證建議參考YY/T 0681.15-2019《無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第15部分：運(yùn)輸容器和系統(tǒng)的性能試驗(yàn)》和GB/T19633系列標(biāo)準(zhǔn)。

3.吸附劑及吸附性能研究  

應(yīng)明確產(chǎn)品吸附原理、吸附對(duì)象（吸附目標(biāo)物質(zhì)），研究灌流時(shí)間與吸附量的關(guān)系，以及是否會(huì)吸附和降低血液中有益成分，提交研究吸附物質(zhì)分子量范圍、吸附量效圖譜等。應(yīng)和已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行全面比較，包括但不限于從吸附劑原材料、合成工藝（包括使用的助劑等）、吸附劑理化表征、吸附對(duì)象、吸附能力、殘留毒性等方面進(jìn)行全面深入比較；宣稱的吸附物質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行吸附量的比較；提交申報(bào)產(chǎn)品孔徑及孔徑分布數(shù)據(jù)及其驗(yàn)證報(bào)告，并確認(rèn)該孔徑數(shù)據(jù)離散性（不同孔徑特征）。并提交對(duì)宣稱物質(zhì)吸附性能試驗(yàn)的方法學(xué)選擇依據(jù)及來(lái)源，提交方法學(xué)驗(yàn)證資料。應(yīng)選擇合適的毒素，濃度建議參考臨床，檢測(cè)方法注意重現(xiàn)性。

4.可瀝濾物研究  

灌流器中的吸附劑在加工過(guò)程中一般會(huì)引入一些化學(xué)物質(zhì)，如在“白球”制備、甲基化處理、功能化處理（再交聯(lián)、功能化、炭化等）或火棉膠（硝化纖維素）包裹、醇洗、酸洗、堿洗等處理，加裝濾網(wǎng)、生理鹽水、滅菌等處理過(guò)程中使用的如單體、溶劑、催化劑、交聯(lián)劑等，如二甲醚、甲醇、甲苯等 [24]，還有可能的副產(chǎn)物如萘等，這些物質(zhì)具有一定潛在毒性并限量使用。申請(qǐng)人如果選有毒有害化學(xué)物質(zhì)在臨床實(shí)際使用過(guò)程中暴露量并非最大的產(chǎn)品，采用生理鹽水或者低濃度乙醇水（如30%）進(jìn)行浸提，則會(huì)導(dǎo)致其結(jié)果證據(jù)力不足。應(yīng)采用推薦的浸提溶液（如血液替代溶劑、浸提能力大于血液的浸提介質(zhì)如50-60%乙醇水]等，溶劑的選擇應(yīng)考慮擬研究物質(zhì)在溶劑中的溶解特性），在產(chǎn)品宣稱臨床使用最大和最小血液流速下，37℃循環(huán)最長(zhǎng)使用時(shí)間，檢測(cè)所有物質(zhì)（有機(jī)和無(wú)機(jī)物質(zhì)）的溶出總量。并提交各物質(zhì)的方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告。溶出量檢測(cè)應(yīng)參考《中國(guó)藥典》中方法學(xué)驗(yàn)證指導(dǎo)原則進(jìn)行驗(yàn)證（如系統(tǒng)適應(yīng)性、準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、線性、檢測(cè)限、定量限、耐用性等），提供系統(tǒng)適應(yīng)性及方法驗(yàn)證中所有原始數(shù)據(jù)、圖譜、數(shù)據(jù)分析、結(jié)果及結(jié)論。提供擬研究物質(zhì)的毒理學(xué)數(shù)據(jù)與預(yù)期接觸途徑及接觸時(shí)間一致的可接受限度，可接受限度的推導(dǎo)可參考《GB/T 16886.17醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第17部分：可瀝濾物允許限量》，提供毒理學(xué)數(shù)據(jù)原始文獻(xiàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（對(duì)于預(yù)期宣稱用于清除中毒藥物的產(chǎn)品或采用了全新吸附劑材料的產(chǎn)品，考慮動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究），并參考其臨床可接受限度并根據(jù)不同體質(zhì)量適用人群的生理特點(diǎn)分別進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。如有未檢出物質(zhì)，建議以檢測(cè)限數(shù)值計(jì)算并評(píng)估其安全性。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽常見(jiàn)問(wèn)題

需參照《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》包含有關(guān)注意事項(xiàng)、警示以及提示性內(nèi)容進(jìn)行編制。說(shuō)明書(shū)中需包含以下內(nèi)容：①產(chǎn)品描述：和申請(qǐng)表要求一致，禁用宣傳性、虛假、夸大用語(yǔ)，如“致病物質(zhì)吸附能力”、“可與其它血液凈化器聯(lián)合使用”、“可進(jìn)行全血或血漿灌流”、“達(dá)到凈化血液治療疾病的目的”等類似內(nèi)容。注明串聯(lián)使用器械信息，并應(yīng)和臨床試驗(yàn)結(jié)論一致；②提供產(chǎn)品圖示或操作步驟圖示；③寫(xiě)明產(chǎn)品的適用人群、使用時(shí)限、預(yù)期使用環(huán)境；④寫(xiě)明臨床使用方法和步驟；⑤警示信息：補(bǔ)充產(chǎn)品對(duì)人體有益物質(zhì)如白蛋白吸附導(dǎo)致相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)提示，并給出建議的臨床安全使用頻率；產(chǎn)品在與血液透析器串聯(lián)使用時(shí)，給出提前撤掉灌流器的操作方法和提示；在警示信息中補(bǔ)充延長(zhǎng)灌流時(shí)間并無(wú)獲益和/或增加有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的說(shuō)明并應(yīng)提交相應(yīng)研究資料；⑥注意事項(xiàng)和已知不良事件需結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)和臨床使用實(shí)際情況進(jìn)行編寫(xiě)，推薦參考產(chǎn)品注冊(cè)指導(dǎo)原則；⑦滅菌方式中輻照滅菌需標(biāo)明輻照射線種類，如電子束或者γ射線等；⑧小標(biāo)簽樣稿上也需要注明滅菌方式、“一次性使用”。

（六）臨床評(píng)價(jià)常見(jiàn)問(wèn)題

該產(chǎn)品并未豁免臨床試驗(yàn)，在臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明入選/排除標(biāo)準(zhǔn)以及中止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。建議不同目標(biāo)吸附物質(zhì)如急性中毒毒物大分子與腎衰竭患者體內(nèi)血液透析無(wú)法清除的廢物分子，由于其分子量大小不同，分不同注冊(cè)單元進(jìn)行臨床驗(yàn)證。入選標(biāo)準(zhǔn)可以設(shè)定為需要接受血液灌流治療的患者（包括急性中毒、肝衰竭、腎衰竭、自身免疫性疾病如銀屑病等適應(yīng)證中的一種，或者描述為吸附物質(zhì)分子量范圍）。安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)可參考《心肺流轉(zhuǎn)系統(tǒng) 體外循環(huán)管道注冊(cè)申報(bào)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和《一次性血液灌流器注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》制定相應(yīng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，還應(yīng)觀察宣稱所有吸附物質(zhì)和血液有益成分吸附量的時(shí)間量效關(guān)系。

（七）其他常見(jiàn)問(wèn)題

其他常見(jiàn)問(wèn)題如具有新功能（新的吸附劑靶物質(zhì)）、新設(shè)計(jì)、新創(chuàng)新型原材料、新加工工藝（含滅菌工藝）等的產(chǎn)品，參考《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》，分為不同注冊(cè)單元申報(bào)；典型性產(chǎn)品選擇包含全部原材料、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)最高、能夠覆蓋其他型號(hào)的產(chǎn)品，進(jìn)行全項(xiàng)目注冊(cè)檢測(cè)；所有組件均應(yīng)進(jìn)行注冊(cè)檢測(cè)，特別是具有特殊結(jié)構(gòu)、性能的組件；完成典型性產(chǎn)品檢測(cè)后，同一注冊(cè)單元其他型號(hào)可進(jìn)行差異性檢測(cè)。

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