引言：FDA是全球最早成立的政府醫(yī)藥監(jiān)管組織之一，發(fā)布的許多制度對(duì)全球醫(yī)療器械監(jiān)管及醫(yī)療器械上市許可有積極影響。近日，F(xiàn)DA發(fā)布上市前批準(zhǔn)申請(qǐng)(PMA)規(guī)定的批準(zhǔn)后研究處理程序。一起來(lái)了解。

根據(jù)美國(guó)相關(guān)規(guī)定，為了提供批準(zhǔn)器械安全性和有效性的合理或持續(xù)保證，F(xiàn)DA可能要求進(jìn)行批準(zhǔn)后研究(post-approval study，PAS)，通常是臨床或非臨床研究，旨在收集特定數(shù)據(jù)，以處理關(guān)于批準(zhǔn)的醫(yī)療器械上市后性能或經(jīng)驗(yàn)的問題。當(dāng)FDA不確定器械的特定受益或風(fēng)險(xiǎn)，但是在上市前批準(zhǔn)、器械總體受益-風(fēng)險(xiǎn)概況的背景下不確定度可以接受時(shí)，可以接受在上市后環(huán)境（而非上市前）中收集特定數(shù)據(jù)。
　　FDA在2006年為PAS計(jì)劃建立了內(nèi)部跟蹤系統(tǒng)，包括建立批準(zhǔn)后研究計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(kù)，還可以在醫(yī)療器械咨詢委員會(huì)小組公開會(huì)議期間，提供特定PAS要求的狀態(tài)更新。
　　2021年5月27日，F(xiàn)DA發(fā)布了《上市前批準(zhǔn)申請(qǐng)(Premarket Approval Application，PMA)規(guī)定的批準(zhǔn)后研究處理程序》文件。該文件旨在通過(guò)提供程序信息、遞交材料和審查的建議等相關(guān)信息，幫助利益相關(guān)者理解作為PMA批準(zhǔn)條件規(guī)定的PAS要求?，F(xiàn)就有關(guān)內(nèi)容概述如下：
　　一、PMA批準(zhǔn)單中批準(zhǔn)后研究要求
　　PMA批準(zhǔn)單會(huì)說(shuō)明有關(guān)要求的特定信息，擬將在PMA批準(zhǔn)單中描述以下信息：研究設(shè)計(jì)、目標(biāo)、人群、需要收集的終點(diǎn)、隨訪持續(xù)時(shí)間和評(píng)估的頻率、主要終點(diǎn)數(shù)據(jù)分析計(jì)劃的高水平描述。通常還規(guī)定PAS時(shí)間表，包括受試者入選節(jié)點(diǎn)、報(bào)告提交時(shí)間表、完成時(shí)間表等。申請(qǐng)方應(yīng)當(dāng)在PMA批準(zhǔn)之前制定PAS方案，幫助確保PAS實(shí)現(xiàn)其目標(biāo)并及時(shí)完成。
　　二、批準(zhǔn)后研究方案
　　PMA批準(zhǔn)之后，以補(bǔ)充材料的形式，提交和審查PAS方案以及對(duì)已批準(zhǔn)方案進(jìn)行后續(xù)變更。
　　（一）PAS方案建議包括以下要素：背景（例如：器械的監(jiān)管歷史記錄、器械的簡(jiǎn)要說(shuō)明、使用適應(yīng)癥）、研究目的、研究目標(biāo)、研究設(shè)計(jì)、研究人群、入選和招募計(jì)劃、在適用情況下的樣本量計(jì)算、適用時(shí)的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)、確定不良事件、程序、隨訪計(jì)劃、基線和隨訪評(píng)估的說(shuō)明、研究時(shí)間表等。
　?。ǘ┡鷾?zhǔn)后研究方案審查
　　可能要求進(jìn)行PAS作為批準(zhǔn)條件時(shí)，F(xiàn)DA擬將在PMA審查期間與申請(qǐng)方一起交互式審查PAS方案，以便將這些信息作為批準(zhǔn)條件的一部分納入到PMA批準(zhǔn)單中。
　　如果PMA批準(zhǔn)時(shí)尚未制定PAS方案，則可在具有PAS概述的情況下批準(zhǔn)PMA。FDA擬將要求在PMA批準(zhǔn)日期后30個(gè)日歷日內(nèi)必須以PMA補(bǔ)充材料的形式提交PAS方案，作為PMA批準(zhǔn)單中批準(zhǔn)條件的一部分。FDA力爭(zhēng)在PMA批準(zhǔn)后60個(gè)日歷日內(nèi)完成其對(duì)研究方案的審查。擬將在收到后30個(gè)日歷日內(nèi)完成PAS方案的審查并答復(fù)。申請(qǐng)方應(yīng)當(dāng)優(yōu)先處理任何方案補(bǔ)正通知的解答。
　　（三）如何提交已批準(zhǔn)的批準(zhǔn)后研究方案的變更
　　如果對(duì)已批準(zhǔn)的PAS方案提出變更，則應(yīng)當(dāng)提交PMA補(bǔ)充材料。如果對(duì)受試者入選節(jié)點(diǎn)和完成時(shí)間表提出變更，可能會(huì)延遲PAS的完成，則應(yīng)當(dāng)與PAS方案一起提交修訂，作為PMA補(bǔ)充材料的一部分。補(bǔ)充材料應(yīng)當(dāng)包括變更受試者入選節(jié)點(diǎn)和完成時(shí)間表的理由。
　　FDA擬將促進(jìn)與申請(qǐng)方及時(shí)討論P(yáng)AS方案的問題。如果在PMA批準(zhǔn)后60個(gè)日歷日內(nèi)，由于需要由申請(qǐng)方處理卻尚未解決的補(bǔ)正通知，PAS計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(kù)中會(huì)將該P(yáng)AS狀態(tài)歸類為“方案延誤”。
　　三、提交批準(zhǔn)后研究報(bào)告
　　FDA通過(guò)審查提交的研究報(bào)告跟蹤并評(píng)價(jià)PAS的執(zhí)行。中期報(bào)告是指在PAS完成之前提交的有關(guān)狀態(tài)的書面報(bào)告，通常有兩種類型的中期報(bào)告：“入選狀態(tài)報(bào)告”和“PAS進(jìn)度報(bào)告”。前者應(yīng)當(dāng)提供進(jìn)度，后者應(yīng)當(dāng)在PAS完成之前描述其狀態(tài)，包括受試者統(tǒng)計(jì)以及器械性能、安全性和有效性數(shù)據(jù)。最終PAS報(bào)告是已完成或已終止的PAS研究的書面報(bào)告。
　　通常，F(xiàn)DA擬將在批準(zhǔn)單中要求每六個(gè)月提交一次PAS進(jìn)度報(bào)告，直至完成受試者入選，之后每年提交一次；對(duì)于不入選新受試者的PAS（例如：上市前隊(duì)列延長(zhǎng)隨訪），研究前兩年每六個(gè)月提交一次PAS進(jìn)度報(bào)告，之后，從PMA批準(zhǔn)日期或其他協(xié)商開始日期起，每年提交一次PAS進(jìn)度報(bào)告。
　　必須按照PMA批準(zhǔn)單的要求實(shí)行報(bào)告計(jì)劃，直至提交最終PAS報(bào)告。通常，擬將在批準(zhǔn)單中要求，在研究完成（即最后一名受試者最后一次隨訪日期）后不遲于三個(gè)月提交最終PAS報(bào)告。
　　四、中期和最終批準(zhǔn)后研究報(bào)告的內(nèi)容和格式
　　建議PAS報(bào)告（中期和最終）在獨(dú)立的章節(jié)中清楚指明下列信息。所有報(bào)告應(yīng)當(dāng)包含下列數(shù)據(jù)，并按照批準(zhǔn)單中的時(shí)間表提交：
　　1.基本信息：PMA申請(qǐng)編號(hào)以及適用的補(bǔ)充材料編號(hào)、申請(qǐng)方名稱和聯(lián)系信息、最初PMA或適用的補(bǔ)充材料批準(zhǔn)日期、PAS方案批準(zhǔn)日期以及適用的修訂批準(zhǔn)日期、器械商品名和型號(hào)、報(bào)告提交日期、報(bào)告納入的數(shù)據(jù)說(shuō)明，包括遞交材料的類型等。
　　2.PAS入選狀態(tài)報(bào)告
　　在完成入選之前，申請(qǐng)方應(yīng)當(dāng)提交入選狀態(tài)報(bào)告，以便FDA跟蹤進(jìn)度，包括：研究方案的批準(zhǔn)日期、受試者入選開始日期和預(yù)期完成日期、已入選的受試者人數(shù)、對(duì)比目標(biāo)日期和實(shí)際入選日期等。
　　3. PAS進(jìn)度報(bào)告
　　包括：研究目的（含研究目標(biāo)以及主要和次要研究終點(diǎn)）、研究人群的描述、報(bào)告的開始和結(jié)束日期、報(bào)告所包括分析的數(shù)據(jù)庫(kù)截止日期、受試者和醫(yī)生發(fā)起的終止、安全性和/或有效性數(shù)據(jù)的總結(jié)以及到目前為止研究結(jié)果的解釋等。
　　4. 最終批準(zhǔn)后研究狀態(tài)報(bào)告
　　包括（如適用）：研究目的（含目標(biāo)以及主要和次要終點(diǎn)）、研究人群的描述、最終報(bào)告涉及周期的開始日期和結(jié)束日期、與目標(biāo)相比已入選受試者的最終統(tǒng)計(jì)、最終統(tǒng)計(jì)分層、受試者失訪、結(jié)果的總結(jié)和解釋、最終安全性/有效性發(fā)現(xiàn)結(jié)果等。
　　五、中期批準(zhǔn)后報(bào)告評(píng)價(jià)
　　PAS進(jìn)度報(bào)告：FDA在評(píng)價(jià)PAS進(jìn)度報(bào)告時(shí)擬將考慮數(shù)項(xiàng)因素，包括：報(bào)告內(nèi)容的完整性、受試者入選節(jié)點(diǎn)、進(jìn)度延遲或未能達(dá)到的原因和解決方案、方案依從性以及方法偏差原因、器械的性能和上市后安全性與有效性。
　　FDA擬將在遞交材料接收日期后30個(gè)日歷日內(nèi)審查PAS中期報(bào)告，可能以交互方式和/或通過(guò)補(bǔ)正通知函要求獲得其他信息。如果數(shù)據(jù)不充分或會(huì)引起安全性和/或有效性問題，F(xiàn)DA可能會(huì)酌情采取合規(guī)性措施或強(qiáng)制措施。
　　六、最終PAS報(bào)告評(píng)價(jià)
　　最終PAS報(bào)告應(yīng)當(dāng)描述研究方法和結(jié)果。在評(píng)價(jià)最終PAS報(bào)告時(shí)擬將考慮多項(xiàng)因素，包括：報(bào)告內(nèi)容的完整性、PAS方案中方法的依從性以及方法偏差原因、報(bào)告中的數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)，以評(píng)估器械的性能、安全性和有效性、評(píng)價(jià)是否滿足PMA批準(zhǔn)單中確定的批準(zhǔn)條件。
　　FDA擬將在遞交材料接收日期后60個(gè)日歷日內(nèi)審查最終PAS報(bào)告?？赏ㄟ^(guò)交互式審查過(guò)程和/或通過(guò)補(bǔ)正通知函要求提供其他信息。
　　如果已滿足PAS要求，將向申請(qǐng)方發(fā)送信函說(shuō)明。
　　七、申請(qǐng)方的報(bào)告狀態(tài)
　　FDA在評(píng)估申請(qǐng)方的報(bào)告狀態(tài)后，在PAS計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)頁(yè)上發(fā)布各項(xiàng)報(bào)告狀態(tài)。如下表1 所述。

表1：報(bào)告狀態(tài)類別

　　八、研究狀態(tài)
　　FDA擬將在審查PMA補(bǔ)充材料、入選狀態(tài)報(bào)告、PAS進(jìn)度報(bào)告、最終PAS報(bào)告之后確定PAS狀態(tài)。根據(jù)情況，PAS進(jìn)度和狀態(tài)的考慮因素包括：
　　1. 評(píng)估方案批準(zhǔn)的狀態(tài)；
　　2. 批準(zhǔn)PAS方案之后，評(píng)估以下方面：
　　a. 是否達(dá)到研究受試者入選節(jié)點(diǎn)
　　b. 進(jìn)度以及數(shù)據(jù)累計(jì)
　　c. 提交最終PAS 報(bào)告
　　根據(jù)以上內(nèi)容，F(xiàn)DA擬將考慮在PAS計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)頁(yè)上發(fā)布適當(dāng)狀態(tài)類別。包括：

　　九、無(wú)法完成批準(zhǔn)后研究
　　申請(qǐng)方無(wú)法或不適于完成PAS，應(yīng)當(dāng)盡快通知FDA。如果FDA認(rèn)為無(wú)法按照設(shè)計(jì)完成PAS，或者由于數(shù)據(jù)不充分，擬將與申請(qǐng)方討論重新設(shè)計(jì)PAS、制定新的PAS方案和時(shí)間表以滿足PAS的要求。
　　如果FDA確定申請(qǐng)方不符合PAS要求，在特定情況下可以撤回對(duì)PMA的批準(zhǔn)。在適當(dāng)情況下，可根據(jù)第522節(jié)命令上市后監(jiān)督。未能或拒絕遵守第522節(jié)是禁止的行為，器械屬于貼假商標(biāo)。違反相關(guān)法規(guī)可能受到監(jiān)管措施，包括扣押、禁制令、起訴或民事罰款。
　　十、批準(zhǔn)后研究信息的公開披露
　　在PAS計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)頁(yè)上發(fā)布關(guān)于PAS的特定信息，包括：基本信息（PMA編號(hào)、申請(qǐng)方名稱、器械名稱、PAS名稱和狀態(tài)等）、PAS基本參數(shù)（研究設(shè)計(jì)、分析類型、研究人群等）、詳細(xì)的PAS參數(shù)（研究設(shè)計(jì)的詳細(xì)描述、受試者入選節(jié)點(diǎn)、要求的樣本量、數(shù)據(jù)收集的詳細(xì)描述等）、PAS中期報(bào)告數(shù)據(jù)（已入選的受試者和中心的數(shù)量、中期安全性/有效性發(fā)現(xiàn)結(jié)果）、最終PAS報(bào)告結(jié)果（最終入選的研究受試者和研究中心數(shù)量、受試者隨訪率、最終安全性/有效性發(fā)現(xiàn)和結(jié)果等）、報(bào)告信息（進(jìn)度報(bào)告和最終報(bào)告計(jì)劃、中期報(bào)告和最終報(bào)告的到期日、進(jìn)度報(bào)告和最終報(bào)告的接收狀態(tài)類別等）。
　　以上是對(duì)FDA該文件主要內(nèi)容的簡(jiǎn)介，對(duì)其進(jìn)行研究探討，有助于借鑒國(guó)際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)和工作方式，提高我國(guó)醫(yī)療器械的審評(píng)效率，從而更好地促進(jìn)我國(guó)醫(yī)療器械行業(yè)的發(fā)展。