動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對動物源性醫(yī)療器械注冊申報資料進(jìn)行準(zhǔn)備。某些醫(yī)療器械可能含有動物來源的材料，這些材料是多種多樣的，可以構(gòu)成該器械的主要部件（例如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等）、涂層或者浸滲劑（例如肝素、明膠、膠原等），也可成為生產(chǎn)過程中所用的輔助材料（例如牛脂等）。動物組織及其衍生物的使用可能會比非生物來源的材料（例如金屬、塑料以及織物等）使醫(yī)療器械具有更好的性能，但是在另一方面，它們應(yīng)用到人體則又會增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風(fēng)險，且存在材料表征上的困難，因此對于動物源性醫(yī)療器械安全性的評價，需要考慮比常規(guī)醫(yī)療器械更多方面的內(nèi)容。如果注冊申請人在準(zhǔn)備醫(yī)療器械注冊申報資料時有上述考慮，將有助于更加充分、科學(xué)地評價醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險受益比。

本指導(dǎo)原則是在注冊申報資料中有關(guān)的技術(shù)性文件（研究資料、風(fēng)險分析資料、產(chǎn)品技術(shù)要求及產(chǎn)品說明書）滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，針對動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品的特點提出的需特別關(guān)注和增加論述的內(nèi)容要求。此外，注冊申請人還應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）、《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）、《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）以及總局發(fā)布的其他相關(guān)文件要求并參考YY/T 0771/ISO 22442系列標(biāo)準(zhǔn)等技術(shù)性文件提交注冊申報資料。注冊申請人應(yīng)當(dāng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。若不適用，應(yīng)詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。注冊申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和醫(yī)療器械相關(guān)管理部門技術(shù)審評人員的指導(dǎo)性文件，不限制相關(guān)管理部門對該類產(chǎn)品的技術(shù)審評以及注冊申請人對注冊申報資料的準(zhǔn)備工作。本指導(dǎo)原則不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

本指導(dǎo)原則為2009年發(fā)布的《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》的修訂版。主要修訂內(nèi)容包括：根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》及配套規(guī)章調(diào)整了指導(dǎo)原則的結(jié)構(gòu)、各級標(biāo)題和相關(guān)內(nèi)容；增加了動物源性醫(yī)療器械免疫原性研究、評價與控制的原則；細(xì)化了動物源性醫(yī)療器械病毒滅活/去除有效性驗證的原則并將之由正文調(diào)整至附錄；調(diào)整了病毒滅活/去除工藝有效性判斷的標(biāo)準(zhǔn)等。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于全部或部分采用動物組織制成的或取材于動物組織的醫(yī)療器械產(chǎn)品（體外診斷用醫(yī)療器械除外）的注冊申報。本指導(dǎo)原則同樣適用于采用動物組織衍生物或由動物體自然獲取物質(zhì)（例如：牛奶、羊毛等）制成的醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報。

二、基本要求

動物源性醫(yī)療器械的產(chǎn)品注冊申報資料在滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，還需增加下述內(nèi)容：

（一）研究資料

對于動物源性醫(yī)療器械，研究資料需增加涉及控制病毒和/或傳染性因子感染以及免疫原性風(fēng)險方面有關(guān)的技術(shù)內(nèi)容。

鑒于不同種類和不同數(shù)量的病毒和/或傳染性因子感染人體的概率不盡相同，而不同動物種類易感染病毒和傳染性因子的種類和程度也千差萬別，因此動物種類的確定對于動物源性醫(yī)療器械的風(fēng)險評價起著重要作用。此外，動物的地理來源、年齡、取材部位、組織類型的不同也直接影響著動物源性材料所具有風(fēng)險的高低。

對于感染病毒和傳染性因子的風(fēng)險控制需至少從源頭控制和工藝過程控制兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠工藝過程控制都無法確保風(fēng)險降至最低。為確保風(fēng)險的可控性，企業(yè)應(yīng)按照醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的相關(guān)要求在生產(chǎn)質(zhì)量體系中建立一套專門針對動物源性風(fēng)險因素的控制和追溯體系。在動物源性材料或醫(yī)療器械的生產(chǎn)工藝中需考慮設(shè)置病毒滅活/去除的相關(guān)步驟。這些步驟可以借用生產(chǎn)過程中已有的工藝步驟。如果已有的生產(chǎn)工藝不能滿足病毒滅活/去除的要求，則需額外增加適宜的病毒滅活/去除步驟。企業(yè)需要充分考慮該步驟對醫(yī)療器械產(chǎn)品性能的影響。

為降低動物源性材料的免疫原性風(fēng)險，一般需在生產(chǎn)工藝中采取相應(yīng)處理措施以降低其免疫原性，如脫細(xì)胞處理、提純，以及采用其他物理或化學(xué)方法對具有潛在免疫原性的物質(zhì)（如核酸、蛋白、多糖、脂質(zhì)和其他小分子物質(zhì)等）進(jìn)行去除或?qū)ζ淇乖砦贿M(jìn)行消除/隱藏。生產(chǎn)企業(yè)需對其降低材料免疫原性的有效性進(jìn)行驗證。然而，這些處理措施以及滅活和去除病毒和/或傳染性因子的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能或增加新的風(fēng)險為代價的，生產(chǎn)企業(yè)需充分評估其對產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。

因此，研究資料至少需增加以下內(nèi)容：

1.動物的種屬（若風(fēng)險與品系有關(guān)還需明確品系）、地理來源（對于無法確定地理來源的種屬，宜提供來源動物生存期間的識別與追溯信息）、年齡（與風(fēng)險有關(guān)時適用，例如動物對自然發(fā)生的傳播性海綿狀腦病的易感性）、取材部位和組織的類型、動物及取材組織健康狀況的具體描述；

2.對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和/或傳染性因子工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（滅活和去除病毒驗證的原則見附錄1）；

3.對降低動物源性材料免疫原性的方法和/或工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關(guān)資料（免疫原性研究、評價與控制的原則見附錄2）。

（二）風(fēng)險分析資料

對于動物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加對病毒和/或傳染性因子感染以及免疫原性風(fēng)險的分析、控制以及殘余風(fēng)險的分析。

鑒于使用動物源性材料所帶來的潛在風(fēng)險，注冊申請人需具體說明在所申報的醫(yī)療器械中使用動物源性材料同使用非動物源性材料相比具有哪些優(yōu)勢，以便充分評價使用動物源性材料的風(fēng)險/受益比。

對于不同的動物源性醫(yī)療器械，其免疫原性風(fēng)險也會因取材動物的種類、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性風(fēng)險的基礎(chǔ)上再對其進(jìn)行有效的控制。

對感染病毒和/或傳染性因子的風(fēng)險分析需包括動物的飼養(yǎng)、運輸、屠宰，動物源性材料的取材、加工處理，以及動物源性醫(yī)療器械在人體的使用等各個環(huán)節(jié)。

因此，產(chǎn)品風(fēng)險分析報告需至少增加以下內(nèi)容：

1.使用動物源性材料的依據(jù)以及動物源性材料與其他材料的比較分析，對于所用動物源性材料未使用其他材料進(jìn)行替代的風(fēng)險/受益分析；

2.對動物在飼養(yǎng)過程中可能感染病毒和/或傳染性因子的風(fēng)險分析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、動物源性蛋白質(zhì)飼料的使用情況、防疫情況、運輸?shù)确矫妫┖拖鄳?yīng)的控制措施；

3.對取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性因子的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施；

4.對產(chǎn)品使用過程中人體可能由動物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性因子的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施；

5.對產(chǎn)品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險分析和相應(yīng)的控制措施。

注：該項內(nèi)容可按照YY/T 0771/ISO 22442提供。

（三）產(chǎn)品技術(shù)要求

注冊申請人需在產(chǎn)品技術(shù)要求中制定出終產(chǎn)品免疫原性相關(guān)性能的控制指標(biāo)，這些控制指標(biāo)一般是通過體外試驗測定的能夠間接地反映產(chǎn)品免疫原性得到有效控制的終產(chǎn)品的性能指標(biāo)，例如殘留DNA含量、殘留抗原含量、殘留雜蛋白含量等（基于風(fēng)險分析，根據(jù)不同情況選擇適宜的指標(biāo)）。若產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險主要取決于生產(chǎn)過程控制，且用于控制免疫原性的性能指標(biāo)所涉及的體外試驗無法針對終產(chǎn)品進(jìn)行操作，則需在研究資料中提供中間品的相關(guān)控制資料。

產(chǎn)品性能研究資料中需提供制定上述控制指標(biāo)具體限值及檢測方法的科學(xué)依據(jù)以證明產(chǎn)品的免疫原性可以控制在可接受范圍（可以依據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、與已上市產(chǎn)品的對比和/或免疫毒理學(xué)試驗結(jié)果進(jìn)行提供）。

（四）產(chǎn)品說明書

出于對患者知情權(quán)的考慮，需在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動物的何種組織。

三、其他需要注意的問題

1.對于由動物組織的衍生物或天然獲取的物質(zhì)（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫(yī)療器械，也需參照此指導(dǎo)原則。對于一些可能不直接適用的條款，注冊申請人需進(jìn)行相應(yīng)說明，闡述不適用的理由。

2.對于某些組成成分中不含動物組織或其衍生物，但在生產(chǎn)過程中使用或接觸了本指導(dǎo)原則所包括的動物源性材料的醫(yī)療器械（如在采用微生物發(fā)酵法制備透明質(zhì)酸鈉的過程中使用了含動物源成分的培養(yǎng)基），原則上也需提交相應(yīng)的風(fēng)險分析和控制措施，以及相關(guān)的驗證數(shù)據(jù)或資料。

3.對于通常情況下不用于醫(yī)療器械方面的動物種類需提供該物種適合用于人體使用的相關(guān)研究資料。

4.對于YY/T 0771.1 / ISO 22442-1《動物源醫(yī)療器械 第1部分：風(fēng)險管理應(yīng)用》附錄中提到的動物脂衍生物、動物炭和氨基酸，若證明其處理過程符合YY/T 0771.1 / ISO 22442-1 附錄中的相關(guān)要求，則可不再提交其處理過程的病毒去除/滅活有效性驗證研究資料。

四、名詞解釋

動物：除人類以外的脊椎動物或無脊椎動物［包括兩棲動物、節(jié)肢動物（如甲殼綱動物）、鳥類、珊瑚蟲、魚類、爬行動物、軟體動物和哺乳動物等］。

衍生物：通過制造工藝從動物材料中獲得的物質(zhì)。例如：透明質(zhì)酸、膠原、明膠、單克隆抗體、殼聚糖、白蛋白。

傳染性因子：細(xì)菌、霉菌、酵母菌、寄生蟲、病毒、TSE因子以及未被分類的病原體。

去除：使病毒和傳染性因子的數(shù)量減少的過程。

滅活：降低病毒和/或傳染性因子引起感染或者致病反應(yīng)能力的過程。

五、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

2.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

3.《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）

4. YY/T 0771.1-2009/ISO 22442-1:2015《動物源醫(yī)療器械 第1部分：風(fēng)險管理應(yīng)用》

5. YY/T 0771.2-2009/ISO 22442-2:2015《動物源醫(yī)療器械 第2部分：來源、收集與處置的控制》

6. YY/T 0771.3-2009/ISO 22442-3:2007《動物源醫(yī)療器械 第3部分：病毒和傳播性海綿狀腦?。═SE）因子去除與滅活的確認(rèn)》

7. YY/T 0771.4-2015/ISO 22442-4:2010《動物源醫(yī)療器械 第4部分：傳播性海綿狀腦?。═SE）因子的去除和/或滅活及其過程確認(rèn)分析的原則》

8.《血液制品去除/滅活病毒技術(shù)方法及驗證指導(dǎo)原則》（國藥監(jiān)注〔2002〕160號）

9. YY/T 0606.25-2014《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 第25部分：動物源性生物材料DNA殘留量測定法：熒光染色法》

10. ISO/TS 10993-20:2006 Biological evaluation of medical devices Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices

11. Stephen F. Badylak and Thomas W. Gilbert. Immune Response to Biologic Scaffold Materials. Semin Immunol. 2008 April；20（2）: 109-116.

六、起草單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

附錄：1.動物源性醫(yī)療器械病毒滅活/去除有效性驗證的原則

2.動物源性醫(yī)療器械免疫原性研究、評價與控制的原則