引言：本檢查要點(diǎn)指南旨在幫助無菌醫(yī)療器械監(jiān)管人員、無菌醫(yī)療器械注冊(cè)企業(yè)增強(qiáng)對(duì)無菌包裝的封口過程的認(rèn)知和把握，指導(dǎo)醫(yī)療器械監(jiān)管人員對(duì)無菌包裝封口過程控制水平的監(jiān)督檢查工作。同時(shí)，為無菌醫(yī)療器械注冊(cè)企業(yè)在無菌包裝封口環(huán)節(jié)的管理要求提供參考，規(guī)范無菌包裝封口過程確認(rèn)工作，保障無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量。

    一、適用范圍

　　本指南僅限于無菌包裝封口確認(rèn)的部分，并未包含無菌包裝材料微生物屏障、滅菌過程、標(biāo)簽適應(yīng)性、存儲(chǔ)和運(yùn)輸適應(yīng)性等相關(guān)的其他驗(yàn)證內(nèi)容。

　　本指南可作為北京市藥品監(jiān)督管理局組織、實(shí)施的《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)許可證》核發(fā)、變更、換證等現(xiàn)場(chǎng)檢查、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)則、醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范植入性醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)則檢查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等各項(xiàng)涉及無菌包裝封口環(huán)節(jié)檢查的參考資料。

　　二、無菌包裝封口過程確認(rèn)

　　無菌包裝封口過程確認(rèn)的目的是通過一系列試驗(yàn)和文件記錄，證實(shí)可以持續(xù)提供可被接受的無菌包裝封口過程。

　　進(jìn)行無菌包裝封口過程確認(rèn)，首先應(yīng)組建一個(gè)過程確認(rèn)小組以確保過程確認(rèn)工作的進(jìn)行。確認(rèn)小組的成員一般來自研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、采購等部門的工作人員。確認(rèn)小組應(yīng)制定過程確認(rèn)方案并按照方案完成過程確認(rèn)工作。

　　無菌包裝封口過程確認(rèn)的過程一般應(yīng)包括安裝確認(rèn)，運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。

　?。ㄒ唬┌惭b確認(rèn)（IQ）

　　安裝確認(rèn)用來證明設(shè)備已被正確安裝和計(jì)量，保證設(shè)備可以保持關(guān)鍵過程受控。一般情況下，安裝確認(rèn)應(yīng)包含以下因素：

　　1.安裝條件，如工作電源等；設(shè)備在標(biāo)稱的設(shè)計(jì)參數(shù)下可正常運(yùn)行，如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預(yù)熱時(shí)間等；

　　2.無菌包裝封口過程所在潔凈室級(jí)別應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)要求，且不會(huì)對(duì)其他工序及潔凈室環(huán)境造成污染；

　　3.封口設(shè)備可按照設(shè)定參數(shù)運(yùn)行，如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預(yù)熱時(shí)間等；

　　4.若封口設(shè)備含有軟件，還應(yīng)對(duì)軟件進(jìn)行確認(rèn)；

　　5.封口設(shè)備及無菌包裝材料的隨機(jī)文件，例如圖紙，說明書等；

　　6.制定無菌包裝封口設(shè)備的維護(hù)程序、相關(guān)監(jiān)測(cè)設(shè)備（如溫度、壓力、時(shí)間等）的計(jì)量、校準(zhǔn)程序，確保過程參數(shù)指示儀受控；

　　7.制定具體的包裝封口設(shè)備操作規(guī)程；

　　8.操作人員的上崗培訓(xùn)，一般應(yīng)包括潔凈室相關(guān)管理制度、封口操作等方面的內(nèi)容。

　?。ǘ┻\(yùn)行確認(rèn)（OQ）

　　運(yùn)行確認(rèn)（OQ）是獲取安裝后的設(shè)備按程序使用時(shí)是在預(yù)期確定的限度內(nèi)的證據(jù)，并形成文件的過程。對(duì)過程運(yùn)行參數(shù)在上、下極限參數(shù)范圍條件下進(jìn)行所有預(yù)期生產(chǎn)條件的挑戰(zhàn)性試驗(yàn)，建立操作參數(shù)、最不利運(yùn)行狀態(tài)，證明在極限生產(chǎn)條件下仍然能夠確保穩(wěn)定的生產(chǎn)滿足規(guī)定要求的無菌包裝。

　　1.一般應(yīng)根據(jù)具體的無菌包裝材料和封口設(shè)備，識(shí)別關(guān)鍵過程參數(shù)并確定各過程參數(shù)的特性曲線，如加熱溫度、冷卻溫度、壓力、封口速度、預(yù)熱時(shí)間等；建議利用高一級(jí)精度的設(shè)備對(duì)以上參數(shù)的特性曲線進(jìn)行確認(rèn)；

　　2.對(duì)于供應(yīng)商提供極限參數(shù)或根據(jù)經(jīng)驗(yàn)推知極限參數(shù)的，應(yīng)在過程的極限參數(shù)及中心值（如：溫度上下限及中心值）三個(gè)條件下進(jìn)行包裝的試生產(chǎn)；

　　對(duì)于未知極限參數(shù)的，應(yīng)通過不同的過程參數(shù)組合試驗(yàn)（可以使用正交法確定過程參數(shù)組合），直到找到適宜過程參數(shù)、可接受的上限過程條件與下限過程條件。在過程的極限參數(shù)及中心值（如：溫度上下限及中心值）三個(gè)條件下進(jìn)行包裝的試生產(chǎn)；

　　每組過程參數(shù)一般應(yīng)至少試驗(yàn)10個(gè)；

　　3.可以使用不包含器械的無菌包裝；

　　4.應(yīng)至少考慮無菌包裝滅菌前后完好性和密封兩方面的性能；

　　5.對(duì)于關(guān)鍵過程參數(shù)監(jiān)控的儀器、傳感器、顯示器等，應(yīng)制定校準(zhǔn)并有周期性校準(zhǔn)計(jì)劃。

　?。ㄈ┬阅艽_認(rèn)（PQ）

　　性能確認(rèn)（PQ）獲取安裝后并按運(yùn)行程序運(yùn)行過的設(shè)備持續(xù)按預(yù)先確定的參數(shù)運(yùn)行，從而生產(chǎn)出符合其技術(shù)規(guī)范的產(chǎn)品。性能確認(rèn)應(yīng)證實(shí)該過程在規(guī)定的操作條件下能持續(xù)生產(chǎn)可接受的無菌包裝。

　　1.應(yīng)使用帶有實(shí)際產(chǎn)品或模擬替代物的醫(yī)療器械包裝；

　　2.應(yīng)至少考慮完好性、密封性等方面的要求（見附件1，對(duì)于本身具有透氣性的材料(如特衛(wèi)強(qiáng)),不要求脹破/蠕變壓力試驗(yàn)），且應(yīng)在滅菌前和滅菌后分別測(cè)試；

　　3.性能確認(rèn)建議包含實(shí)際生產(chǎn)過程中可能遇到的各種情況，例如：設(shè)備的設(shè)置；模具的更換；設(shè)備的啟動(dòng)和重啟；電源中斷或變動(dòng)。

　?。ㄋ模?回顧性驗(yàn)證

　　對(duì)于已使用的無菌包裝封口過程，過程確認(rèn)也可以利用產(chǎn)品試驗(yàn)數(shù)據(jù)、生產(chǎn)過程記錄、產(chǎn)品檢驗(yàn)記錄等歷史數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)應(yīng)完整，且一般應(yīng)：

　　1.建議對(duì)至少20個(gè)連續(xù)批號(hào)的數(shù)據(jù)，進(jìn)行有效性的評(píng)價(jià)；

　　2.檢驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證，檢驗(yàn)的結(jié)果可以用數(shù)值表示并可用于統(tǒng)計(jì)分析；

　　3.批記錄應(yīng)符合規(guī)定的要求，記錄中有明確的過程條件；

　　4.有關(guān)的過程變量必須在上下限條件范圍，并處于控制狀態(tài)。如包裝材料、生產(chǎn)過程的潔凈級(jí)別、微生物控制等；

　　5.中間控制檢查的結(jié)果；中間控制是否是過程檢驗(yàn)；

　　6.生產(chǎn)過程中發(fā)生的各種偏差情況的說明；

　　7.每批成品檢驗(yàn)的結(jié)果。

　　如果這些數(shù)據(jù)只是記錄合格或不合格或者未記錄必要的過程數(shù)據(jù)，那么這些數(shù)據(jù)不宜作為過程確認(rèn)的依據(jù)。

　?。ㄎ澹┲匦麓_認(rèn)

　　重新確認(rèn)是指一項(xiàng)生產(chǎn)過程、一個(gè)系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原材料經(jīng)過驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后，為證實(shí)其驗(yàn)證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的確認(rèn)。一般以下情況下應(yīng)重新確認(rèn)：

　　1.生產(chǎn)一定周期后；

　　2.醫(yī)療器械產(chǎn)品、滅菌方式、無菌包裝材料、封口過程、封口設(shè)備發(fā)生改變。

　　適當(dāng)時(shí)，可以進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。

　　根據(jù)重新確認(rèn)的情況不同，重新確認(rèn)可以不要求重復(fù)原始確認(rèn)的所有內(nèi)容。如對(duì)于一臺(tái)新購買的設(shè)備，應(yīng)重新作安裝確認(rèn)，運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)均可以借鑒已有的數(shù)據(jù)；對(duì)于無菌包裝材料發(fā)生變更的，可以不再作安裝確認(rèn)，但應(yīng)重新進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)；對(duì)于一定周期后進(jìn)行重新確認(rèn)的，可以不再作安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)，但應(yīng)重新進(jìn)行性能確認(rèn)，性能確認(rèn)達(dá)不到要求時(shí)應(yīng)重新做運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。

　　三、應(yīng)形成的文件

　　（一）經(jīng)批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案，其中應(yīng)至少明確過程確認(rèn)工作組及其人員分工、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證實(shí)施計(jì)劃、可接受標(biāo)準(zhǔn)等；

　?。ǘ?yàn)證過程中應(yīng)保留的記錄（含環(huán)境檢測(cè)的記錄）；

　?。ㄈ?yàn)證過程中要求獲取或保留的制度、說明書等；

　?。ㄋ模?經(jīng)批準(zhǔn)的驗(yàn)證報(bào)告，其中應(yīng)至少明確最終確定的過程參數(shù)、重新確認(rèn)周期。