為進(jìn)一步明確呼吸機(jī)臨床評價資料的審評要求，統(tǒng)一審評尺度，2021年11月30日，藥監(jiān)總局編制形成了《呼吸機(jī)同品種臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，并面向公眾公開征求意見。

去年開始，總局發(fā)布了許多有關(guān)同品種比對臨床評價方面的注冊審查指導(dǎo)原則，原則的發(fā)布一方面是統(tǒng)一國家局及各省審評尺度，另外一方面，也是對SC實質(zhì)等同臨床評價的應(yīng)用推廣。

呼吸機(jī)同品種臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人開展呼吸機(jī)同品種臨床評價，同時為技術(shù)審評部門審評呼吸機(jī)同品種對比臨床評價資料提供參考。

本指導(dǎo)原則進(jìn)一步明確呼吸機(jī)產(chǎn)品同品種臨床評價的要求和適用情形。申請人可依據(jù)產(chǎn)品的具體特征確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需闡述理由并提供相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特征對臨床評價資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。若注冊申請人通過同品種的方式開展臨床評價，在進(jìn)行臨床評價時可參考通則和本指導(dǎo)原則[1]。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于治療呼吸機(jī)、急救和轉(zhuǎn)運用呼吸機(jī)、高頻振蕩呼吸機(jī)等用于生命支持的呼吸機(jī)產(chǎn)品，也適用于用于生命支持的無創(chuàng)呼吸機(jī)。

帶有深度學(xué)習(xí)參數(shù)計算/優(yōu)化或生理閉環(huán)控制功能的呼吸治療產(chǎn)品、高頻噴射呼吸機(jī)等不適用于本導(dǎo)則，上述產(chǎn)品可參照本指導(dǎo)原則中適用部分的要求。

二、同品種臨床評價基本要求

（一）同品種醫(yī)療器械的選擇

申請人在選擇同品種醫(yī)療器械時，建議考慮如下方面[2]：

同品種器械宜優(yōu)先選擇與申報產(chǎn)品適用范圍相同、技術(shù)特征相似的設(shè)備，必要時可選用多個同品種器械。技術(shù)特征方面首要考慮通氣模式、基本原理等要素，建議選擇包含相同的通氣模式或原理、通氣波形基本等同的通氣模式的產(chǎn)品進(jìn)行同品種對比；工作原理和作用機(jī)理存在較大差異的通氣模式不宜直接對比，如高頻振蕩通氣與常規(guī)通氣模式。

申報產(chǎn)品包含多個型號時，可選擇一個或多個通氣模式、適用人群、功能參數(shù)最為全面的型號作為代表型號開展臨床評價，若不能選出代表型號需分別開展評價。

（二）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對比

呼吸機(jī)產(chǎn)品的適用范圍通常為預(yù)期在專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部的重癥監(jiān)護(hù)環(huán)境使用或在專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部進(jìn)行轉(zhuǎn)運時使用。用于對成人/小兒/嬰幼兒/新生兒進(jìn)行通氣輔助及呼吸支持。本產(chǎn)品應(yīng)由經(jīng)過良好培訓(xùn)的且獲授權(quán)醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行操作。

對比申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品在適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性，建議考慮以下內(nèi)容（包括但不限于）：

1.適應(yīng)癥

2.適用人群（可依據(jù)體重或年齡劃分）

3.使用環(huán)境（醫(yī)院、院內(nèi)轉(zhuǎn)運等）

4.磁共振兼容性能（如有）。

5.產(chǎn)品包含的臨床功能（如預(yù)設(shè)體重計算潮氣量、肺順應(yīng)性估計等）

6.禁忌癥、防范措施和警告

7.高頻振蕩模式還需對比宣稱的生理功能。

其中適用人群、適應(yīng)癥與宣稱的生理功能是重點考慮項目。

（三）技術(shù)特征的對比

1.基本原理

明確申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的控制類型（如電控型、氣控型），驅(qū)動類型（如氣動型、電動型）、通氣類型（如無創(chuàng)通氣、有創(chuàng)通氣等）、氣動原理圖等。包含高頻振蕩功能的，需說明振蕩原理和相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)及作用機(jī)理。

2.結(jié)構(gòu)組成

明確申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成。一般呼吸機(jī)結(jié)構(gòu)組成可包括氣路模塊（如渦輪驅(qū)動或壓縮機(jī)供氣、壓力傳感器、流量傳感器等），功能模塊（如二氧化碳模塊、呼吸力學(xué)模塊、血氧模塊），功能附件（如脈搏血氧探頭、食道壓測量組件、CO2傳感器、順磁氧傳感器），供電組件（例如電池、電源適配器、網(wǎng)電源線），電子系統(tǒng)，顯示器，機(jī)械機(jī)構(gòu)等，產(chǎn)品還可配有臺車、支撐臂等機(jī)械附件。高頻振蕩呼吸機(jī)還需明確實現(xiàn)振蕩的元器件，振蕩膜片或電磁閥。

4.性能要求

將臨床使用相關(guān)的所有性能參數(shù)與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比。根據(jù)申報產(chǎn)品特點及具體設(shè)計特征等，可從以下方面進(jìn)行考慮：

（1）通氣模式

呼吸機(jī)產(chǎn)品按照通氣類型劃分包括無創(chuàng)通氣類型和有創(chuàng)通氣類型等，不同通氣類型可以包含多種通氣模式。通氣模式常規(guī)包括容量控制通氣、壓力控制通氣、高頻振蕩模式；還可包括一些混合通氣模式或添加呼吸觸發(fā)的通氣模式，常見的有雙水平通氣、同步間歇指令通氣、壓力支持通氣、以容量為目標(biāo)壓力控制的通氣模式等類別。

各通氣類型下的通氣模式需分別進(jìn)行對比，通氣模式對比包括其原理，通氣模式的原理圖波形，實測波形。原理圖波形與實測波形均需包括流速—時間波形、壓力—時間、容量—時間波形等。實測波形的對比要求及測試報告模板可參考附錄的相關(guān)要求。

鑒于不同類型的通氣模式在波形原理、生理學(xué)效應(yīng)等方面可能存在一定差異，建議選擇原理、通氣波形最為接近的通氣模式產(chǎn)品作為同品種進(jìn)行對比。

（2）控制參數(shù)

控制參數(shù)一般需考慮如下項目中的適用內(nèi)容：

一是輸出控制參數(shù)，如平臺壓力、潮氣量、呼吸頻率、吸呼比、呼吸末正壓等，一般可由醫(yī)生設(shè)置、調(diào)整。此類參數(shù)需對比調(diào)節(jié)范圍、誤差要求及初始默認(rèn)值；

二是預(yù)設(shè)的觸發(fā)參數(shù)，如支持/輔助通氣中的吸氣、呼吸觸發(fā)功能，需對比觸發(fā)方式（包括原理公式、靈敏度等參數(shù)）、觸發(fā)信號類型及精度要求、觸發(fā)閾值的設(shè)置范圍、默認(rèn)值和調(diào)節(jié)步進(jìn)、觸發(fā)的延遲等。

三是漏氣補(bǔ)償?shù)南嚓P(guān)參數(shù)（如有），如補(bǔ)償方式（壓力調(diào)節(jié)、容量調(diào)節(jié)、氧氣濃度調(diào)節(jié)）、觸發(fā)方式（包括閾值設(shè)定的范圍、靈敏度等參數(shù)）、漏氣估計、補(bǔ)償效果和延遲、過補(bǔ)償、欠補(bǔ)償?shù)脑u估等。

（3）監(jiān)測參數(shù)

監(jiān)測參數(shù)一般需考慮如下項目中的適用內(nèi)容：

一是可直接測量顯示的參數(shù)，如流量/流速、CO2濃度、血氧水平、食道壓等，一般需對比監(jiān)測范圍、監(jiān)測精度；

二是由其他參數(shù)計算獲得的參數(shù)，如順應(yīng)性、肺牽張指數(shù)、呼吸功、淺快呼吸指數(shù)等，一般需對比輸入?yún)?shù)來源與精度要求、計算原理/公式。

其中，某些監(jiān)測參數(shù)（如食道壓、順應(yīng)性、肺牽張指數(shù)等）可以表征患者呼吸器官狀態(tài)或呼吸障礙情況，并對醫(yī)師評估患者自主呼吸功能或調(diào)節(jié)呼吸機(jī)治療參數(shù)起到指示或參考作用，此類監(jiān)測參數(shù)還需明確其臨床意義及公認(rèn)性。

（4）報警及其他參數(shù)

一般考慮如下參數(shù)中適用項目：（1）報警參數(shù)的設(shè)置范圍、默認(rèn)值；（2）呼吸系統(tǒng)泄漏量、吸氣閥峰值流速等其他參數(shù)。

5.其他

（1）軟件核心功能

呼吸機(jī)軟件一般用來控制呼吸機(jī)的運行或反饋患者相關(guān)生理參數(shù)，其核心功能包含對各項參數(shù)的控制、監(jiān)測和報警，還可以包含各種臨床功能模塊，例如自動流速調(diào)節(jié)、預(yù)設(shè)體重計算潮氣量、快速充氧等功能。一般需重點對比與控制參數(shù)、臨床功能和具有臨床診斷意義的監(jiān)測參數(shù)相關(guān)的軟件功能的算法原理、輸出原則和輸出形式，必要時還需考慮對比輸入?yún)?shù)的條件要求（針對原理較新的核心功能）。

（2）使用方法

對比使用方法，重點關(guān)注特殊功能應(yīng)用。

（3）禁忌癥、防范措施和警告

使用方法、禁忌癥、防范措施和警告等內(nèi)容，主要考慮參考同品種等已批準(zhǔn)產(chǎn)品進(jìn)行規(guī)范描述，如存在差異的應(yīng)當(dāng)分析說明原因。

（三）差異部分安全有效性分析與證據(jù)舉例

呼吸機(jī)產(chǎn)品可能存在不同通氣模式、適用人群等要素的組合，通氣波形是機(jī)械通氣輸出的關(guān)鍵因素，不同類型的通氣模式在波形原理、生理學(xué)效應(yīng)等方面可能存在較大差異，而不同人群（如成人與新生兒之間），潮氣量、壓力值的設(shè)置原則存在很大差異，且新生兒人群對于壓力/潮氣量的峰值要求更為嚴(yán)格，呼吸機(jī)的安全有效性一般通過相同適用人群下波形對比等同予以確認(rèn)。在進(jìn)行臨床評價時，可考慮選取多個已上市產(chǎn)品作為同品種，最大程度覆蓋申報產(chǎn)品的技術(shù)特征。以下列常見的差異類型為例，說明可供參考的安全有效證據(jù)。

1.可采用臺架測試可論證差異部分安全有效性的情形

當(dāng)申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品存在如下差異時，一般可考慮通過臺架測試（含體模試驗）等方式證明差異部分的安全有效性。

（1）氣動原理圖、氣路設(shè)計存在差異的，需考慮分析論證氣動原理圖的等同性，或提供申報產(chǎn)品氣動原理的計算機(jī)/數(shù)學(xué)模型結(jié)果論證設(shè)計的合理性。

（2）氣體驅(qū)動類型（如高壓氣體驅(qū)動與內(nèi)部渦輪或者壓縮機(jī)驅(qū)動）的差別需提供申報產(chǎn)品氣流穩(wěn)定性測試，輸出壓力范圍對比等論證安全有效性。

（3）報警參數(shù)的差異一般可結(jié)合臨床指南、專家共識、臨床文獻(xiàn)等方式說明其設(shè)置的安全有效性。

（4）參數(shù)名稱存在差異，但其類型、定義和計算原理相同（如窒息通氣時間和吸氣時間）或者兩參數(shù)間為學(xué)術(shù)界公認(rèn)的等同變體（如吸氣暫停和吸氣流速），可提供相關(guān)說明論證安全有效性（如解釋說明和計算公式）。

（5）參數(shù)定義存在差異，但申報產(chǎn)品參數(shù)由同品種產(chǎn)品的某些參數(shù)計算而來，且已有臨床應(yīng)用中采用相關(guān)參數(shù)進(jìn)行呼吸機(jī)的控制和報警（如時間常數(shù)由阻力和順應(yīng)性計算而來） 或者參數(shù)計算公式為公認(rèn)且得到已有臨床實踐認(rèn)可 （如肺過度膨脹系數(shù)、肺牽張指數(shù)Stress Index等），可提交相關(guān)參數(shù)用于呼吸機(jī)控制的合法獲得臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)論證其安全有效性。

2.需考慮動物試驗和/或自身臨床數(shù)據(jù)的情形

通氣波形可以反映機(jī)械通氣過程中壓力、流速等關(guān)鍵參數(shù)的連續(xù)變化，通氣波形對于機(jī)械通氣輸出的評估至關(guān)重要。因此，各通氣模式的波形對比后和適用范圍的等同性需重點關(guān)注，若不能認(rèn)定為等同的，需針對差異部分考慮提供動物實驗數(shù)據(jù)，必要時還需考慮提供申報產(chǎn)品自身臨床數(shù)據(jù)。

（四）同品種臨床數(shù)據(jù)總結(jié)

同品種產(chǎn)品在臨床應(yīng)用時產(chǎn)生的安全有效性數(shù)據(jù)，可以為申報產(chǎn)品提供臨床證據(jù)。宜結(jié)合產(chǎn)品技術(shù)成熟度、風(fēng)險程度、同類產(chǎn)品風(fēng)險受益的確定與否等條件，綜合考慮提供同品種產(chǎn)品上市前和/或上市后臨床數(shù)據(jù)。風(fēng)險較高或風(fēng)險受益不完全確定的功能、應(yīng)用，需要結(jié)合更加廣泛、全面、充分的臨床數(shù)據(jù)評價其安全、有效性。

常見的同品種產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)包括但不限于以下幾種：

（1）不良事件；

（2）臨床試驗數(shù)據(jù)；

（3）臨床文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)；

（4）臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)；

（5）臨床風(fēng)險相關(guān)的糾正措施。

目前臨床上對于呼吸機(jī)的不良事件已有一定認(rèn)識，不良事件與并發(fā)癥一般以排痰困難、氣壓傷、感染、死亡等較為常見。對于技術(shù)較為成熟，臨床應(yīng)用廣泛、風(fēng)險受益認(rèn)知較為充分的產(chǎn)品/功能，需提交同品種產(chǎn)品上市后的不良事件及與臨床相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)。對于技術(shù)特征相對較新、同類產(chǎn)品臨床應(yīng)用較少、風(fēng)險受益認(rèn)知尚不充分的產(chǎn)品/功能，還需依據(jù)具體情況，提交同品種產(chǎn)品的臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)。

文獻(xiàn)數(shù)據(jù)和臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)等的檢索、各數(shù)據(jù)集的整理、分析等，參照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。

不良事件、與臨床風(fēng)險相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)可整機(jī)進(jìn)行評價。其他數(shù)據(jù)，針對具體評價目的收集的數(shù)據(jù)，需按評價目的不同，分別進(jìn)行分析。同品種數(shù)據(jù)僅需對于本次申報相關(guān)的部分進(jìn)行收集，無關(guān)部分可注明。