骨科植入物抗菌性能評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)含抗菌成分的骨科植入物注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)骨科植入物抗菌性能研究的注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和現(xiàn)行有效的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷更新與完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于表面含有銀、碘或抗生素涂層的骨科植入物以及基體中含有抗生素成分的骨科植入物（如抗生素骨水泥等）抗菌性能評(píng)價(jià)的相關(guān)要求；對(duì)于含有其他抗菌成分的骨科植入物可以參考本指導(dǎo)原則中相應(yīng)的技術(shù)內(nèi)容。本指導(dǎo)原則不包含對(duì)納米抗菌涂層（例如納米銀等）的骨科植入物的相關(guān)要求。對(duì)于相關(guān)產(chǎn)品除抗菌性能之外的性能評(píng)價(jià)，可以參照產(chǎn)品相應(yīng)的指導(dǎo)原則。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱(chēng)

產(chǎn)品的命名需采用《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱(chēng)，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成、臨床預(yù)期用途、適用部位為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱(chēng)命名規(guī)則》、《無(wú)源植入器械通用名稱(chēng)命名指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)的要求，可增加表述產(chǎn)品抗菌成分和基體材料組成等特征詞，例如“含銀涂層金屬鎖定接骨板”、“含銀涂層金屬骨針”等。

2.分類(lèi)編碼

根據(jù)《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》，分類(lèi)編碼參照相應(yīng)骨科植入物，管理類(lèi)別為III類(lèi)。例如：含抗菌涂層金屬骨針的分類(lèi)編碼為13-01-06、含抗菌涂層股骨柄的分類(lèi)編碼為13-04-01。

3.產(chǎn)品屬性界定

本指導(dǎo)原則適用于骨科無(wú)源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品以及屬性界定為以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品，注冊(cè)申請(qǐng)人需提供國(guó)家藥品監(jiān)督管理局主管部門(mén)出具的產(chǎn)品屬性界定意見(jiàn)，或者已上市同類(lèi)產(chǎn)品管理類(lèi)別和屬性的相關(guān)信息。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成包括但不限于所含組件、基體選用材料及符合標(biāo)準(zhǔn)（如適用）、材料牌號(hào)信息、抗菌物質(zhì)成分及符合標(biāo)準(zhǔn)（如適用）、交付狀態(tài)、滅菌方式、產(chǎn)品有效期信息。對(duì)于抗菌物質(zhì)，應(yīng)詳細(xì)描述其設(shè)計(jì)依據(jù)、作用機(jī)理和主要作用方式。若器械中包含生物材料或衍生物，應(yīng)描述物質(zhì)來(lái)源和原材料、預(yù)期使用目的、主要作用方式。若器械中包含活性藥物成分（API）或藥物，需描述藥物名稱(chēng)、預(yù)期使用目的、主要作用方式和來(lái)源等，具體可參考藥械組合產(chǎn)品指導(dǎo)原則。

2.型號(hào)規(guī)格

對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別，采用對(duì)比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對(duì)各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)、功能等方面加以描述。根據(jù)產(chǎn)品特征，明確產(chǎn)品的幾何尺寸。

3.包裝說(shuō)明

需以圖片和文字相結(jié)合的方式明示申報(bào)產(chǎn)品的包裝信息，包括包裝材料的信息，并以列表形式說(shuō)明所有包裝內(nèi)容物。對(duì)于含抗菌物質(zhì)的產(chǎn)品，需結(jié)合影響抗菌物質(zhì)穩(wěn)定性的因素，確認(rèn)抗菌物質(zhì)是否對(duì)包裝有特殊要求，說(shuō)明與滅菌方法相適應(yīng)的無(wú)菌屏障系統(tǒng)信息，以及無(wú)菌屏障系統(tǒng)形式是否對(duì)抗菌物質(zhì)產(chǎn)生不利影響。

4.與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

需提供同類(lèi)產(chǎn)品（國(guó)內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類(lèi)產(chǎn)品，需說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

需綜述同類(lèi)產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究、臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。同時(shí)列表比較說(shuō)明申報(bào)產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在材料、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、適用范圍及產(chǎn)品性能指標(biāo)等方面的異同。明確產(chǎn)品有無(wú)使用了新材料、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)理、新功能。

5.適用范圍和禁忌證

產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報(bào)產(chǎn)品的性能、功能相符。

5.1適用范圍

適用范圍的表述需客觀、清晰，使用有明確定義或行業(yè)公認(rèn)的術(shù)語(yǔ)或名詞。如具有抗菌涂層的金屬骨針產(chǎn)品配合外固定支架和藥物治療感染引起的骨不連。

5.2預(yù)期使用環(huán)境

明確預(yù)期使用的地點(diǎn)（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)），說(shuō)明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。

5.3適用人群

說(shuō)明該器械目標(biāo)患者人群信息，以及使用過(guò)程中需要考慮的因素、不適宜應(yīng)用的某些疾病、情況或特定人群（如適用）。對(duì)于適用人群的選擇，須充分考慮目標(biāo)患者人群的臨床受益，并充分考慮所添加的抗菌物質(zhì)可能對(duì)適用人群帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和危害。

5.4禁忌證

如適用，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)/受益評(píng)估后，針對(duì)某些疾病、情況或特定的人群，認(rèn)為不推薦使用該產(chǎn)品，需明確說(shuō)明。

6.申報(bào)產(chǎn)品上市歷史

如適用，提交申報(bào)產(chǎn)品在各國(guó)家或地區(qū)的上市批準(zhǔn)時(shí)間、銷(xiāo)售情況。如有不良事件和召回，分別對(duì)申報(bào)產(chǎn)品上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時(shí)間、申請(qǐng)人采取的處理和解決方案、相關(guān)部門(mén)的調(diào)查處理情況等進(jìn)行描述。

7.其他

對(duì)于含抗生素產(chǎn)品，申請(qǐng)人需明確藥物的來(lái)源，若藥物為外購(gòu)，需提供雙方供貨協(xié)議或同類(lèi)證明性文件，并明確注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)藥物的質(zhì)量要求；提供藥物的藥學(xué)、藥理毒理研究資料綜述；申請(qǐng)人需結(jié)合全國(guó)及部分地區(qū)的細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告、中國(guó)人群中關(guān)節(jié)感染分離菌、抗生素的抗菌譜、抗菌活性、抗生素對(duì)主要目標(biāo)細(xì)菌的耐藥率等。請(qǐng)說(shuō)明藥物對(duì)細(xì)菌的敏感率在臨床治療時(shí)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，提交支持文件，并提供含抗生素骨科植入物治療感染有效性的證據(jù)。

（三）非臨床研究資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

注冊(cè)申請(qǐng)人需對(duì)產(chǎn)品全生命周期實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，提交風(fēng)險(xiǎn)管理資料（參照GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》），充分識(shí)別產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、原材料、制造過(guò)程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險(xiǎn)（源）、環(huán)境危險(xiǎn)（源）、有關(guān)植入過(guò)程的危險(xiǎn)（源）、由功能失效、疲勞所引起的危險(xiǎn)、由抗菌物質(zhì)引起的風(fēng)險(xiǎn)等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告需包括生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息（具體內(nèi)容參考GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》第9章和《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e，f部分）。產(chǎn)品變更注冊(cè)和已在境外上市產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)，申報(bào)資料中的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告需包括上述內(nèi)容，將風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于產(chǎn)品的全生命周期。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說(shuō)明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求的制定需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求，同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品具體適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品特點(diǎn)，制定產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法，以保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控。

3.1產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說(shuō)明

提供產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、結(jié)構(gòu)組成示意圖，列明制造材料、滅菌方法、有效期等內(nèi)容。

3.2性能指標(biāo)

產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)及檢驗(yàn)方法需針對(duì)終產(chǎn)品制定，并進(jìn)行驗(yàn)證。

3.2.1對(duì)于抗菌涂層，應(yīng)考慮制定以下性能指標(biāo)：

表面質(zhì)量（包括外觀、表面缺陷、表面粗糙度、顏色與色澤）、涂層厚度、涂層形貌（如適用）、涂層與基體結(jié)合強(qiáng)度（如拉伸強(qiáng)度和剪切強(qiáng)度）、涂層硬度（如適用）、抗菌物質(zhì)含量及釋放特性、抑菌性/抗菌性指標(biāo)等。

3.2.2對(duì)于含抗生素骨水泥產(chǎn)品，性能指標(biāo)需根據(jù)產(chǎn)品特性制定，包括但不限于：

外觀、穩(wěn)定性、內(nèi)容物精度、擠入度（如適用）、凝固特性（面團(tuán)時(shí)間、凝固時(shí)間、最高溫度）、平均抗壓強(qiáng)度、抗彎模量、抗彎強(qiáng)度、環(huán)氧乙烷殘留量等理化指標(biāo)；對(duì)于所含抗菌藥物，需制定藥物定性、定量指標(biāo)、抗生素釋放量、抗生素維持有效釋放量的最長(zhǎng)時(shí)間、抗菌/抑菌性能指標(biāo)；無(wú)菌等。

3.3檢驗(yàn)方法

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的檢驗(yàn)方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)，需注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)和年代號(hào)。自建檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時(shí)保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時(shí)可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。

3.4附錄

需明確產(chǎn)品各原材料符合的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，如金屬材料的化學(xué)成分、顯微組織、內(nèi)部質(zhì)量、力學(xué)性能等符合的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、表面元素分析、重金屬含量、X射線可見(jiàn)性、藥物的名稱(chēng)（通用名及商品名稱(chēng)）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、組成成分、含量、來(lái)源或符合的中國(guó)藥典要求。

3.5其他

如有不適用的項(xiàng)目，需予以說(shuō)明。

對(duì)于使用新材料、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)理、新功能的產(chǎn)品，需在產(chǎn)品技術(shù)要求中明確產(chǎn)品所具有的其他功能性、安全性指標(biāo)。

4.產(chǎn)品檢驗(yàn)

注冊(cè)申請(qǐng)人需提供符合醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)法規(guī)文件要求的檢驗(yàn)報(bào)告。若申報(bào)的產(chǎn)品包括多個(gè)型號(hào)，選取檢驗(yàn)的典型性型號(hào)需能代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。

5.研究資料

注冊(cè)申請(qǐng)人需說(shuō)明產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，需提供采用的原因及理論基礎(chǔ)。依據(jù)產(chǎn)品性能研究結(jié)果，結(jié)合臨床需求制定性能指標(biāo)接受標(biāo)準(zhǔn)。必要時(shí)，對(duì)于自建方法，需提供相應(yīng)的依據(jù)及方法學(xué)驗(yàn)證資料。提供涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。

注冊(cè)申請(qǐng)人需根據(jù)相關(guān)產(chǎn)品指導(dǎo)原則，提供產(chǎn)品材料、部件表面處理、產(chǎn)品設(shè)計(jì)相關(guān)靜/動(dòng)態(tài)性能等方面的性能研究資料，并提供其可接受的依據(jù)，必要時(shí)，與已上市同類(lèi)產(chǎn)品相關(guān)性能進(jìn)行對(duì)比，以證明其安全有效性。針對(duì)骨科植入物抗菌涂層方面的研究資料，包括但不限于如下內(nèi)容：

5.1化學(xué)/材料表征研究

5.1.1含銀抗菌涂層

對(duì)于含銀抗菌涂層的骨科植入物，提供銀涂層制備工藝、涂層的成分、厚度、表面形貌分析、抗菌物質(zhì)含量等研究資料。

5.1.1.1含銀抗菌涂層的成分表征

申請(qǐng)人需明確含銀抗菌涂層的化學(xué)成分、含量、分布、物相組成，如適用，還應(yīng)包括基體與抗菌涂層之間的過(guò)渡層、復(fù)合涂層各層的化學(xué)成分、含量和物相組成的表征，明確抗菌物質(zhì)相關(guān)信息，如銀單質(zhì)、銀合金、銀離子化合物（如AgNO3等），提供抗菌涂層成分表征研究資料。

例如，對(duì)沿含銀涂層和過(guò)渡層厚度方向上的含銀抗菌物質(zhì)的成分及含量變化趨勢(shì)（沿厚度方向）進(jìn)行研究。

5.1.1.2涂層厚度和結(jié)構(gòu)

申請(qǐng)人需明確涂層厚度、公差范圍、結(jié)構(gòu)（如涂層梯度設(shè)計(jì)、層數(shù)）等，采用合適的測(cè)試方法，提供涂層厚度、結(jié)構(gòu)等的篩選依據(jù)和研究資料。

5.1.1.3表面形貌分析

涂層的表面形貌可能影響單位面積涂層所含抗菌物質(zhì)的含量及抗菌物質(zhì)的釋放行為，申請(qǐng)人需結(jié)合抗菌涂層的制備工藝以及基體材料的表面處理工藝，提供涂層表面粗糙度、微觀形貌等研究資料。

5.1.2多孔載碘抗菌涂層

5.1.2.1涂層的成分表征

申請(qǐng)人需明確多孔載碘抗菌涂層的制備工藝，明確所含抗菌物質(zhì)的化學(xué)成分及含量、物相組成，例如，含碘涂層植入物的抗菌物質(zhì)相關(guān)信息，如碘單質(zhì)I2、碘化合物（有機(jī)物、無(wú)機(jī)物等），提供抗菌物質(zhì)成分表征研究資料。

5.1.2.2涂層厚度和結(jié)構(gòu)

申請(qǐng)人需明確涂層厚度、公差范圍、多孔結(jié)構(gòu)（如孔徑、孔分布情況）等，采用合適的測(cè)試方法，提供涂層厚度、結(jié)構(gòu)的研究資料。

5.1.2.3表面形貌分析

多孔載碘抗菌涂層的微觀表面形貌可能影響單位面積涂層所含抗菌物質(zhì)的含量及抗菌物質(zhì)的釋放行為，申請(qǐng)人需結(jié)合抗菌涂層的制備工藝以及基體材料的表面處理工藝，提供涂層表面粗糙度、微觀形貌（例如，微孔涂層需表征微孔的截面形狀、孔徑范圍、深度、單位面積數(shù)量等）等研究資料。

5.1.3含抗生素涂層

對(duì)于含抗生素涂層，提供抗生素涂層與基體的裝載工藝、藥物定性定量研究、抗菌涂層和裝載層的理化性能表征、藥物涂層在植入物表面的分布等研究資料。

5.1.3.1提供藥物名稱(chēng)（通用名及英文名稱(chēng)）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式、商品名稱(chēng)、組成成份、含量、作用、藥物分散等資料；藥物定性、定量研究可參見(jiàn)《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性、定量及體外釋放研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》。

5.1.3.2對(duì)于藥物同載體聚合物混合形成的涂層，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)載體聚合物的材料選擇進(jìn)行論證，如聚合物的平均分子量（特性粘數(shù)）、分子量分布、旋光度（如適用）、聚合物同基體材料彈性模量關(guān)系、可降解聚合物涂層的降解特征、聚合物與組織的生物相容性等。

對(duì)于載體聚合物材料，建議提供以下信息：

5.1.3.2.1物理化學(xué)基本信息，如平均分子量（特性粘數(shù)）、分子量分布、玻璃轉(zhuǎn)化溫度（Tg）、熔化溫度（Tm，如適用）、密度等。

5.1.3.2.2化學(xué)結(jié)構(gòu)，共聚物應(yīng)明確不同結(jié)構(gòu)單元比例。

5.1.3.2.3載體聚合物在涂層中作用機(jī)理。

5.1.3.2.4聚合物鑒別，如紅外光譜或任何其他表征及分析方法。

5.1.3.2.5聚合物中催化劑、溶劑、單體等雜質(zhì)的殘留水平。

5.1.3.2.6混合物應(yīng)明確各成分的重量百分比。

考慮載體聚合物材料以及藥物涂層配方對(duì)終產(chǎn)品的性能具有重要意義，如材料發(fā)生老化、配方比例或載體聚合物對(duì)藥物穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，則可能對(duì)終產(chǎn)品性能產(chǎn)生顯著的影響，因此申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)載體聚合物材料穩(wěn)定性、藥物涂層配方及藥物同載體聚合物相互作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。

5.1.3.3提供該產(chǎn)品與已獲準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的含抗生素涂層產(chǎn)品在所含藥物種類(lèi)、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合方式、所含藥物的劑量、釋放速率等方面進(jìn)行比較資料；

5.1.3.4提供含抗生素涂層骨科植入物的生產(chǎn)工藝流程及關(guān)鍵控制點(diǎn)的研究資料，重點(diǎn)關(guān)注藥物與醫(yī)療器械結(jié)合工藝的研究資料、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合后的產(chǎn)品加工工藝（如滅菌）對(duì)藥物性能影響的研究資料、醫(yī)療器械與藥物相互作用的研究性資料；

5.1.3.5提供含抗生素涂層骨科植入物中藥物含量選擇依據(jù)、載藥基質(zhì)選擇依據(jù)（如適用）、可降解基質(zhì)的降解特性及降解產(chǎn)物安全性（如適用）的相關(guān)研究資料或文獻(xiàn)資料；

5.1.3.6提供藥物涂層在植入物表面的分布研究資料，包括：

5.1.3.6.1藥物涂層完整性

藥物涂層完整性表征是對(duì)藥物涂層外觀的定性評(píng)估。需在各種放大倍率下直觀地表征涂層屬性和覆蓋異常。表征需在代表整個(gè)涂層表面的區(qū)域上進(jìn)行。

5.1.3.6.2藥物涂層厚度

藥物涂層厚度應(yīng)采用定量表征，測(cè)量產(chǎn)品表面多個(gè)代表點(diǎn)的局部藥物涂層厚度。需選擇適當(dāng)?shù)臏y(cè)量位置和測(cè)試次數(shù)，測(cè)試段數(shù)量的選擇可參考藥物涂層完整性和藥物涂層均勻性的結(jié)果。對(duì)特定特征或標(biāo)志處（如孔槽、螺紋處等）也應(yīng)當(dāng)評(píng)估。厚度測(cè)量方法包括使用直接測(cè)量或輪廓測(cè)量的橫截面成像法。

5.1.3.6.3藥物涂層均勻性

藥物涂層均勻性宜采用定量表征，將實(shí)際區(qū)域藥物含量與預(yù)期片段藥物含量進(jìn)行比較。測(cè)試段的尺寸（如長(zhǎng)度、面積或質(zhì)量）和被測(cè)產(chǎn)品分段數(shù)量的選擇應(yīng)有合適的理由。

5.1.4含抗生素骨水泥產(chǎn)品

對(duì)于含抗生素丙烯酸樹(shù)脂骨水泥，按照《人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹(shù)脂骨水泥注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，提供理化性能、工作特性曲線、單體殘留評(píng)價(jià)、動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能研究資料。

對(duì)于含抗生素骨水泥產(chǎn)品，注冊(cè)申請(qǐng)人還需準(zhǔn)備相關(guān)申報(bào)資料，包含但不限于：

（1）提供產(chǎn)品設(shè)計(jì)的立題依據(jù)，明確添加藥物的目的、作用、工作機(jī)理及其必要性；

（2）提供藥物名稱(chēng)（通用名及英文名稱(chēng)）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式、商品名稱(chēng)、組成成份、含量、作用、藥物分散的驗(yàn)證資料；注冊(cè)申請(qǐng)人需提供藥物的藥學(xué)、藥理毒理研究資料綜述；

（3）提供該產(chǎn)品與已獲準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的含抗生素骨水泥產(chǎn)品在所含藥物種類(lèi)、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合方式、所含藥物的劑量、釋放速率等方面進(jìn)行比較資料；

（4）提供含抗生素骨水泥產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程及關(guān)鍵控制點(diǎn)的研究資料，重點(diǎn)關(guān)注藥物與醫(yī)療器械結(jié)合工藝的研究資料、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合后的產(chǎn)品加工工藝（如滅菌）對(duì)藥物性能影響的研究資料、醫(yī)療器械與藥物相互作用的研究性資料；

（5）提供含抗生素骨水泥產(chǎn)品中藥物含量選擇依據(jù)的相關(guān)研究資料或文獻(xiàn)資料。

5.2物理和機(jī)械性能研究

建議申請(qǐng)人參照相應(yīng)骨科植入物的指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法對(duì)系統(tǒng)或組件進(jìn)行相關(guān)物理和機(jī)械性能研究。申請(qǐng)人需結(jié)合產(chǎn)品在各項(xiàng)物理和機(jī)械性能試驗(yàn)中的受力情況、產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、規(guī)格尺寸等因素，分別選取最差情況開(kāi)展試驗(yàn)，并提供最差情況的選擇依據(jù)。若申報(bào)產(chǎn)品通過(guò)與同品種產(chǎn)品對(duì)比方式論證相關(guān)性能的可接受性，可優(yōu)先選擇材料、結(jié)構(gòu)、工藝相同或相近的產(chǎn)品進(jìn)行比較。

針對(duì)表面含有抗菌涂層的骨科植入物的特點(diǎn)，申請(qǐng)人應(yīng)關(guān)注涂層與基體的結(jié)合強(qiáng)度、涂層制備工藝對(duì)基體材料的影響，并進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證。針對(duì)含有抗生素成分的骨科植入物（如抗生素骨水泥等），抗生素對(duì)基體材料的影響，并進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證。

5.2.1涂層與基體的結(jié)合強(qiáng)度

申請(qǐng)人需提供涂層與基體的結(jié)合強(qiáng)度研究資料，如抗拉、剪切粘結(jié)強(qiáng)度、涂層與基體的附著力（如采用劃痕法、洛氏壓痕法測(cè)定），考慮含抗菌涂層的植入物預(yù)期使用部位的受力情況，研究在產(chǎn)品表面受到張應(yīng)力（靜態(tài)或疲勞載荷）時(shí)，抗菌涂層發(fā)生開(kāi)裂、剝離、磨損等失效以及改變抗菌物質(zhì)釋放行為的風(fēng)險(xiǎn)，提供針對(duì)上述風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究資料，論證其可接受性。

5.2.2涂層制備工藝對(duì)基體材料的影響

申請(qǐng)人需提供抗菌涂層制備工藝流程圖及關(guān)鍵工序的質(zhì)量控制點(diǎn)，結(jié)合制備工藝方法研究涂層制備工藝對(duì)于基體材料可能產(chǎn)生的不利影響，如降低基體材料的疲勞性能、耐腐蝕性能等，提供研究資料論證涂層制備工藝對(duì)基體材料不利影響的可接受性。

5.3抗菌物質(zhì)釋放特性研究

需考慮抗菌物質(zhì)的成分、含量、表面形貌、受力情況、與體液的接觸面積等因素，研究單位面積抗菌涂層或抗菌物質(zhì)釋放區(qū)域在模擬體液中的抗菌物質(zhì)（如銀離子、碘單質(zhì)、抗生素等）釋放速率、釋放濃度與維持有效抑菌濃度釋放時(shí)間的關(guān)系，提供抗菌物質(zhì)釋放特性的研究資料，論證涂層抗菌物質(zhì)釋放性能的臨床可接受性。如果過(guò)渡層存在降解及腐蝕風(fēng)險(xiǎn)，需研究過(guò)渡層物質(zhì)的釋放特性，提供研究資料分析論證其臨床可接受性。

對(duì)于含抗生素的產(chǎn)品，申請(qǐng)人需提交藥物釋放的研究資料或文獻(xiàn)資料，藥物體外釋放研究可參見(jiàn)《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性、定量及體外釋放研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》。同時(shí)，結(jié)合含抗生素骨科植入物釋放藥物的速率及局部抗生素濃度變化、最低抑菌濃度（MIC）、防耐藥變異濃度值（MPC值）明確小劑量局部使用抗生素是否引起耐藥性，并提供相關(guān)的分析驗(yàn)證報(bào)告。

5.4體外抗菌/抑菌性能研究

針對(duì)產(chǎn)品宣稱(chēng)的抗菌/抑菌效果，采用體外抗菌/抑菌試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，對(duì)于體外抗菌/抑菌研究需考慮產(chǎn)品擬使用部位及感染類(lèi)型，結(jié)合產(chǎn)品抗菌/抑菌機(jī)理，選取合適的菌種及配套培養(yǎng)基、培養(yǎng)方式、接觸方式，如菌落數(shù)/細(xì)菌數(shù)量計(jì)算、細(xì)菌形態(tài)觀察、活死細(xì)菌染色、抑菌圈觀察。體外抗菌/抑菌試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可參考GB/T 20944《紡織品抗菌性能評(píng)價(jià)方法》、GB/T 21510《納米無(wú)機(jī)材料抗菌性能檢測(cè)方法》、SN/T 2399《抑菌金屬材料評(píng)價(jià)方法》、SN/T 3122《無(wú)機(jī)抗菌材料抗菌性能試驗(yàn)方法》、YY/T 1477.1《接觸性創(chuàng)面敷料性能評(píng)價(jià)用標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)Ｐ?第1部分：評(píng)價(jià)抗菌活性的體外創(chuàng)面模型》、WS/T 650《抗菌和抑菌效果評(píng)價(jià)方法》等標(biāo)準(zhǔn)的適用部分，需明確試驗(yàn)設(shè)計(jì)的依據(jù)，提供菌種、染菌模式、接觸方式、觀察方式設(shè)定、對(duì)照組選擇的依據(jù)及合理性分析。

對(duì)于細(xì)菌的選擇，一般應(yīng)包含革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌，可采用金黃色葡萄球菌（S. aureus）、表皮葡萄球菌（S. epidermidis）、大腸桿菌（E. coli）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和綠膿桿菌（P. aeruginosa）等進(jìn)行研究，對(duì)植入體表面抗菌/抑菌性能進(jìn)行表征，包括釋放抗菌性能表征、表面殺菌性能表征、表面抗黏附性能表征，可采用掃描電子顯微鏡（SEM）、透射電子顯微鏡（TEM）對(duì)細(xì)菌形貌進(jìn)行觀察，采用活死染色等觀察細(xì)菌膜通透性的變化。

5.5生物學(xué)特性研究

產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)需涵蓋終產(chǎn)品，按照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》中的系統(tǒng)方法框圖及《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》（國(guó)食藥監(jiān)械[2007]345號(hào)）中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，充分考慮抗菌物質(zhì)持續(xù)作用時(shí)間、腐蝕、藥物代謝/半衰期等因素的影響，必要時(shí)，根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)一般包括細(xì)胞毒性、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、致敏性、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、植入、血液相容性、材料介導(dǎo)的致熱性等。 

對(duì)于含抗生素的植入物，需重點(diǎn)關(guān)注藥物涂層相關(guān)長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行生物相容性評(píng)估，如需要進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)的，部分項(xiàng)目（如亞慢性毒性、植入、遺傳毒性）可考慮在動(dòng)物試驗(yàn)中結(jié)合局部給藥的毒理學(xué)數(shù)據(jù)合并評(píng)估；也可進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)表征和毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以豁免某些生物相容性試驗(yàn)（例如亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、致癌性）。

對(duì)于產(chǎn)品所含藥物可能影響生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的，申請(qǐng)人可結(jié)合藥物的作用方式、臨床獲益論證藥物引入的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。

當(dāng)產(chǎn)品含有某種已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于其他用途的抗生素時(shí)，申請(qǐng)人可結(jié)合藥品安全性資料評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性，但需考慮新的組合方式是否會(huì)使已經(jīng)確定的或已經(jīng)了解的安全性、有效性發(fā)生改變。如產(chǎn)品使局部或系統(tǒng)的藥物暴露大于已經(jīng)批準(zhǔn)的藥品劑量范圍，則可能還需要進(jìn)行附加的安全性研究。

5.6動(dòng)物試驗(yàn)研究

需按照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》決策是否需開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)研究。如開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)研究，需按照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》進(jìn)行，并遵循3R原則。需關(guān)注動(dòng)物模型建立的科學(xué)性和合理性，以及對(duì)臨床的借鑒意義。

動(dòng)物模型的選擇需根據(jù)免疫系統(tǒng)、細(xì)菌耐受、體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性等選取，試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面注意樣本量和評(píng)價(jià)方法的科學(xué)性。對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬、感染模型、感染菌種及其來(lái)源、感染菌量、感染途徑、給藥方案（包括單次劑量、給藥方式、每日次數(shù)和持續(xù)時(shí)間）、組別設(shè)計(jì)及試驗(yàn)分組（試驗(yàn)組和對(duì)照組情況）、觀察時(shí)間點(diǎn)、抗菌效果評(píng)價(jià)指標(biāo)、數(shù)據(jù)收集及處理分析等具體試驗(yàn)情況應(yīng)予以明確，模型應(yīng)涵蓋所申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍。建議在模擬臨床使用的狀態(tài)下進(jìn)行試驗(yàn)，如：試驗(yàn)中所使用的微生物的種類(lèi)和數(shù)量應(yīng)當(dāng)和臨床上所預(yù)期接觸人體部位具有的微生物的狀態(tài)相似。試驗(yàn)觀察指標(biāo)可根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康陌ㄒ韵聝?nèi)容：體重及體溫監(jiān)測(cè)、影像學(xué)評(píng)價(jià)（X-ray、Micro-CT等）、血液學(xué)指標(biāo)、尿液、細(xì)菌活力監(jiān)測(cè)、大體觀察、組織病理學(xué)分析、抗菌成分檢測(cè)等。

5.7安全性研究

對(duì)于含新抗菌材料產(chǎn)品，需提供涂層體內(nèi)安全性研究，如抗菌材料在體內(nèi)的脫落、吸收、分布、代謝和排泄途徑的研究資料，并確定其在組織中的蓄積和存在形式。

5.8清洗和滅菌研究

5.8.1清洗

明確生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液等）的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。明確產(chǎn)品的清洗過(guò)程，提供經(jīng)清洗過(guò)程后加工助劑殘留控制的驗(yàn)證資料。對(duì)生產(chǎn)加工過(guò)程使用的所有加工助劑等添加劑均需說(shuō)明使用劑量、對(duì)殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)以及安全性評(píng)價(jià)報(bào)告。

由于清洗過(guò)程可能存在的表面助劑殘留、助劑與抗菌物質(zhì)反應(yīng)以及抗菌物質(zhì)減少等，申請(qǐng)人需考慮清洗工藝對(duì)抗菌物質(zhì)抗菌效果、釋放行為等方面的影響，提供相應(yīng)研究資料論證可接受性。

5.8.2滅菌研究

描述用于保證產(chǎn)品無(wú)菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL）。產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平（SAL）需達(dá)到10-6。

5.8.2.1生產(chǎn)企業(yè)滅菌

對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過(guò)程控制報(bào)告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。

由于滅菌工藝可能導(dǎo)致抗菌物質(zhì)改性、失效等，申請(qǐng)人需考慮滅菌工藝對(duì)抗菌物質(zhì)抗菌效果、釋放行為等方面的影響，提供相應(yīng)研究資料論證可接受性。

5.9磁共振兼容性研究

申報(bào)產(chǎn)品若預(yù)期在磁共振（MR）環(huán)境中使用，建議開(kāi)展MR環(huán)境下的行為屬性的相關(guān)驗(yàn)證，根據(jù)YY/T 0987系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品在MR環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)估，關(guān)注磁共振成像對(duì)藥械組合產(chǎn)品上藥物活性的影響(如致熱)。需根據(jù)研究報(bào)告，列出MR試驗(yàn)設(shè)備、磁場(chǎng)強(qiáng)度、比吸收率（SAR）等試驗(yàn)參數(shù)及溫升、位移力、扭矩及偽影評(píng)估結(jié)果，研究報(bào)告相關(guān)信息在說(shuō)明書(shū)中予以明示。

如申請(qǐng)人未對(duì)申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行MR環(huán)境下行為屬性的相關(guān)驗(yàn)證，需明確該產(chǎn)品尚未在MR環(huán)境下對(duì)該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進(jìn)行測(cè)試評(píng)估，需在說(shuō)明書(shū)的警示中注明相關(guān)內(nèi)容，提示其存在的風(fēng)險(xiǎn)，由臨床醫(yī)生與醫(yī)療機(jī)構(gòu)綜合判斷臨床使用風(fēng)險(xiǎn)的可控性。

5.10穩(wěn)定性研究

申報(bào)產(chǎn)品需參照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品穩(wěn)定性研究資料。

貨架有效期驗(yàn)證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗(yàn)或/和實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)報(bào)告。加速老化試驗(yàn)中需明確試驗(yàn)溫度、濕度、加速老化時(shí)間的確定依據(jù)。老化試驗(yàn)需對(duì)包裝完整性和包裝強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)價(jià)試驗(yàn)，如染色液穿透試驗(yàn)、氣泡試驗(yàn)、材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、模擬運(yùn)輸?shù)?。若申?qǐng)人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗(yàn)證資料，則需提供其與本次申報(bào)產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品需分別提供驗(yàn)證資料。

需提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，可依據(jù)有關(guān)適用的國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方案進(jìn)行，如：產(chǎn)品包裝的跌落試驗(yàn)、振蕩試驗(yàn)等，提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過(guò)程中環(huán)境條件不會(huì)對(duì)醫(yī)療器械的特性和性能造成不利影響。

由于可能存在抗菌物質(zhì)對(duì)包裝材料的氧化、抗菌物質(zhì)與包裝材料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)，從而影響貨架有效期或者產(chǎn)品表面產(chǎn)生有害物質(zhì)殘留等，申請(qǐng)人需考慮抗菌物質(zhì)對(duì)包裝材料的影響、可能產(chǎn)生的有害物質(zhì)、抗菌物質(zhì)改性或失效等風(fēng)險(xiǎn)，提供相應(yīng)的穩(wěn)定性研究資料，提供貨架有效期內(nèi)抗菌物質(zhì)有效性驗(yàn)證資料，論證其可接受性。

申請(qǐng)人需關(guān)注抗菌物質(zhì)在儲(chǔ)存有效期內(nèi)的化學(xué)變化、釋放對(duì)于產(chǎn)品安全性和有效性的影響。對(duì)于藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期的穩(wěn)定性測(cè)試以定義產(chǎn)品貨架有效期內(nèi)的藥物特性。對(duì)于藥物相關(guān)的穩(wěn)定性，建議參考藥品相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行穩(wěn)定性研究，如對(duì)放置條件的選擇等。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

注冊(cè)申請(qǐng)人需在滿(mǎn)足注冊(cè)法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求選擇合適的臨床評(píng)價(jià)路徑提交臨床評(píng)價(jià)資料。

1.同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)

詳見(jiàn)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中將同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)用于支持申報(bào)產(chǎn)品的安全性、臨床性能和/或有效性的要求。

2.申報(bào)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

如需開(kāi)展臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)人可參照《決策是否開(kāi)展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》明確需要開(kāi)展臨床試驗(yàn)的主要考慮因素，若開(kāi)展申報(bào)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)，則需嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》。

申請(qǐng)人如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)資料。

對(duì)于藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)符合《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》關(guān)于臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)要求。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)需符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》和相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》。

說(shuō)明書(shū)需告知使用者所有使用過(guò)程中相關(guān)的剩余風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)產(chǎn)品預(yù)期使用者的技術(shù)知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)、教育背景、培訓(xùn)、身體狀況以及產(chǎn)品使用環(huán)境（含工作條件）有要求的，在說(shuō)明書(shū)中需予以明確。

申請(qǐng)人需根據(jù)抗菌物質(zhì)含量、有效抗菌/抑菌濃度釋放時(shí)間、體內(nèi)和體外抗菌試驗(yàn)等研究資料，在說(shuō)明書(shū)警示中明確在不使用抗菌藥物干預(yù)的情況下，抗菌物質(zhì)對(duì)所研究的各個(gè)菌種的有效抑菌率以及對(duì)應(yīng)的有效抗菌/抑菌作用時(shí)間，為臨床醫(yī)生提供參考。明確術(shù)前的患者選擇、具體適應(yīng)證和禁忌證等內(nèi)容，明確臨床使用過(guò)程中抗菌物質(zhì)可能導(dǎo)致的患者過(guò)敏、延遲愈合、不愈合等風(fēng)險(xiǎn)以及可能導(dǎo)致抗菌物質(zhì)無(wú)法發(fā)揮預(yù)期抗菌/抑菌作用或副作用的注意事項(xiàng)等內(nèi)容，需針對(duì)上述情形，明確后續(xù)采取的相應(yīng)治療措施等內(nèi)容。在未提供充分的非臨床和臨床研究資料的情況下，不得宣稱(chēng)產(chǎn)品具有長(zhǎng)效、廣譜抗菌和預(yù)防感染作用等表述。

（六）質(zhì)量管理體系文件

按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》提交相關(guān)文件。

三、參考文獻(xiàn)

[1]中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例:中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第739號(hào)[Z].

[2]國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法:國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第47號(hào)[Z].

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[10]國(guó)家藥監(jiān)局器審中心.無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）:國(guó)家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）的通告2022年第12號(hào)[Z].

[11]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）: 國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）等2項(xiàng)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告2021年第75號(hào)[Z].

[12]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證: 國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）等2項(xiàng)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告2021年第75號(hào)[Z].

[13]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.決策是否開(kāi)展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則: 國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則等5項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號(hào)[Z].

[14]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則: 國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告2022年第8號(hào)[Z].

[15]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于發(fā)布以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品等2項(xiàng)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告2022年第3號(hào)[Z].

[16]YY/T 0466.1，醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第1部分：通用要求[S].  

[17] YY 0341.1,無(wú)源外科植入物 骨接合與脊柱植入物 第1部分：骨接合植入物特殊要求[S].

[18]GB/T 16886,醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn)[S].

[19]GB 18278.1,醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌濕熱 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求[S].

[20]GB 18279.1,醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求[S].

[21]GB/T 18279.2,醫(yī)療保健產(chǎn)品的滅菌環(huán)氧乙烷 第2部分：GB 18279.1應(yīng)用指南[S].

[22]GB 18280.1,醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求[S].

[23]GB 18280.2,醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射 第2部分：建立滅菌劑量[S].

[24]GB/T 18280.3,醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射 第3部分：劑量測(cè)量指南[S].

[24] YY/T 0316,醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].

[25]YY/T 0987.1，外科植入物 磁共振兼容性 第1部分：安全標(biāo)記[S].

[26]YY/T 0987.2，外科植入物 磁共振兼容性 第2部分：磁致位移力試驗(yàn)方法[S].

[27]YY/T 0987.3，外科植入物 磁共振兼容性 第3部分：圖像偽影評(píng)價(jià)方法[S].

[28]YY/T 0987.4，外科植入物 磁共振兼容性 第4部分：射頻致熱試驗(yàn)方法[S].

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[30] GB/T 20944, 紡織品抗菌性能評(píng)價(jià)方法[S]. 

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[33] SN/T 3122, 無(wú)機(jī)抗菌材料抗菌性能試驗(yàn)方法[S].  

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