口腔修復(fù)膜注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊申請人對口腔修復(fù)膜注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評部門對注冊申報(bào)資料的審評提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則是對口腔修復(fù)膜注冊申報(bào)資料的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的口腔修復(fù)膜是指口腔頜骨缺損區(qū)域修復(fù)重建時(shí)起到隔離軟組織長入的作用，引導(dǎo)骨組織/牙周組織再生，為骨組織愈合提供時(shí)間與空間。本指導(dǎo)原則也適用于引導(dǎo)口腔軟組織缺損修復(fù)的產(chǎn)品。

口腔修復(fù)膜材質(zhì)主要涵蓋動物源性膠原蛋白材料、同種異體膠原蛋白材料、聚乳酸/聚己內(nèi)酯等可吸收生物材料。

對于不可吸收口腔修復(fù)膜產(chǎn)品的適用部分可參考本導(dǎo)則。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品的命名需采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，或以產(chǎn)品臨床預(yù)期用途、適用部位為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》《口腔科器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)的要求。本產(chǎn)品特征詞按照技術(shù)特點(diǎn)可包括“可吸收”“不可吸收”“修復(fù)”“屏障”等，按照材料組成可包括“膠原”等，按照臨床使用部位可包括“口腔”。如可吸收生物膜、口腔修復(fù)膜等。

2.分類編碼

依據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》明確產(chǎn)品管理類別、分類子目錄名稱、一級產(chǎn)品類別、二級產(chǎn)品類別以及分類編碼。根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途與作用機(jī)理，口腔修復(fù)膜產(chǎn)品為III類醫(yī)療器械，屬于17口腔科器械，一級產(chǎn)品類別為“17-08口腔植入及組織重建材料”，二級產(chǎn)品類別為“17-08-06骨填充及修復(fù)材料”。

3.注冊單元?jiǎng)澐值脑瓌t

產(chǎn)品注冊單元的劃分需符合《醫(yī)療器械注冊單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》的要求。醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊單元原則上以技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)和適用范圍為劃分依據(jù)。對于原材料成分不同時(shí)，需劃分為不同的注冊單元，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成或加工處理方式不同而導(dǎo)致產(chǎn)品性能指標(biāo)不同時(shí)，原則上劃分為不同注冊單元。

例如，起屏障作用的膠原膜與軟組織修復(fù)的膠原膜，需劃分為不同的注冊單元；對于聚乳酸、聚己內(nèi)酯材質(zhì)的產(chǎn)品，需劃分為不同的注冊單元；對于生物源類產(chǎn)品，原材料來源的生物種類不同時(shí)，如豬心包、牛心包來源的產(chǎn)品，需劃分為不同的注冊單元；對于同種生物來源，組織來源不同時(shí)，如牛心包、牛跟腱組織來源，需劃分為不同的注冊單元；對于同種生物來源，制備工藝不同的，如通過脫細(xì)胞、膠原提取工藝方式制備的，需劃分為不同的注冊單元。對于同一生物來源、組織來源、工藝處理的，如通過脫細(xì)胞處理的豬小腸粘膜下層組織制備的膠原膜，尺寸規(guī)格、外形設(shè)計(jì)不同的，可作為同一注冊單元。

4.產(chǎn)品列表

明確申報(bào)產(chǎn)品型號、規(guī)格的表述方式，明確型號規(guī)格的劃分原則。對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號規(guī)格的區(qū)別。采用對比表或帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、技術(shù)參數(shù)等內(nèi)容。

（二）綜述資料

1.      器械及操作原理描述

闡述產(chǎn)品的原材料（若為生物或衍生物材料應(yīng)明確其組織類型、取材部位、種屬、地理來源、年齡等）、結(jié)構(gòu)及組成、使用方法及圖示、配合使用器械等，提供產(chǎn)品整體/局部結(jié)構(gòu)示意圖（如分層結(jié)構(gòu)、纖維排布方式）、掃描電鏡照片（如表面結(jié)構(gòu)、橫截面結(jié)構(gòu)、孔隙特性、纖維絲徑及分布）、產(chǎn)品降解信息（包括降解機(jī)理、降解產(chǎn)物及代謝途徑、預(yù)期降解時(shí)間），明確產(chǎn)品的交付狀態(tài)、滅菌方式、無菌有效期。

闡述產(chǎn)品的預(yù)期用途、工作原理或作用機(jī)理。

2.產(chǎn)品的適用范圍和禁忌證

產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報(bào)產(chǎn)品的性能、功能相符。

2.1適用范圍

適用范圍的表述需客觀、清晰，使用有明確定義或行業(yè)公認(rèn)的術(shù)語或名詞。例如：產(chǎn)品與骨粉聯(lián)合使用，適用于口腔牙缺失需種植修復(fù)時(shí)起物理阻隔作用。

2.2預(yù)期使用環(huán)境

明確預(yù)期使用的地點(diǎn)（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)），說明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。

2.3適用人群

明確目標(biāo)患者人群信息、患者選擇標(biāo)準(zhǔn)信息以及明確使用過程中需要考慮的因素。

2.4禁忌證

通過風(fēng)險(xiǎn)/受益評估后，針對某些疾病、情況或特定的人群（如適用），認(rèn)為不推薦使用該產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確說明。

3.包裝說明

提供產(chǎn)品的包裝信息，包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。需以圖片和文字相結(jié)合的方式明示申報(bào)產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式說明所有包裝內(nèi)容物。通常情況下，該類產(chǎn)品以無菌狀態(tài)提供，申請人需詳細(xì)描述與產(chǎn)品滅菌方法相適用的無菌屏障系統(tǒng)信息。對于含液體包裝，需明確液體信息，并考慮液體與包材料的浸提情況、液體在產(chǎn)品表面沉淀情況。

4.研發(fā)歷程

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，需提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。

5.與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

列表比較說明申報(bào)產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在工作原理或作用機(jī)理、原材料、生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、適用范圍、使用方法及部位、降解性能、臨床應(yīng)用效果等方面的異同。明確產(chǎn)品有無使用了新材料、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)理、新功能。

6.申報(bào)產(chǎn)品上市歷史

如適用，提交申報(bào)產(chǎn)品在各國家或地區(qū)的上市批準(zhǔn)時(shí)間、銷售情況。如有不良事件和召回，分別對申報(bào)產(chǎn)品上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時(shí)間、申請人采取的處理和解決方案、相關(guān)部門的調(diào)查處理情況等進(jìn)行描述。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

注冊申請人需對產(chǎn)品全生命周期實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，提交風(fēng)險(xiǎn)管理資料（參照GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》），充分識別產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、原材料、制造過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險(xiǎn)（源）、環(huán)境危險(xiǎn)（源）等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。對于動物源性材料制成的產(chǎn)品，需參照《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》、YY/T 0771動物源醫(yī)療器械系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理控制。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告需包括生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息，具體內(nèi)容參考GB/T 42062第9章和《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e)f)。產(chǎn)品變更注冊和已在境外上市產(chǎn)品注冊時(shí)，申報(bào)資料中的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告需包括上述內(nèi)容，將風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于產(chǎn)品的全生命周期。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)

產(chǎn)品技術(shù)要求需符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。在此基礎(chǔ)上，注冊申請人需根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，制定確保產(chǎn)品安全、有效的技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中試驗(yàn)方法需依據(jù)有關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)制訂，或經(jīng)過驗(yàn)證?？谇恍迯?fù)膜產(chǎn)品可參考YY/T 1794《口腔膠原膜通用技術(shù)要求》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中適用的性能制定相應(yīng)性能要求。

3.1產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分的說明

列表說明產(chǎn)品的型號、規(guī)格，明確產(chǎn)品型號、規(guī)格的劃分說明。

3.2性能指標(biāo)

3.2.1物理和機(jī)械性能指標(biāo)

3.2.1.1 外觀。

3.2.1.2 尺寸及公差。包含長度、寬度、厚度、特殊形狀或結(jié)構(gòu)所涉及的其他尺寸及公差要求，注意避免出現(xiàn)型號規(guī)格交疊。

3.2.1.3 結(jié)構(gòu)特性。包含孔徑大小、孔徑分布、孔隙率（適用于有制孔工藝設(shè)計(jì)的產(chǎn)品）、絲徑及分布（適用于有絲徑設(shè)計(jì)的產(chǎn)品）。

3.2.1.4 熱變性。對于可吸收膠原蛋白類產(chǎn)品，提供熱變性指標(biāo)要求。

3.2.1.5 吸水性。

3.2.1.6 拉伸強(qiáng)度/剪切強(qiáng)度。

3.2.1.7 斷裂伸長率（以非縫合方式使用的產(chǎn)品不適用）。

3.2.1.8 撕裂力（以非縫合方式使用的產(chǎn)品不適用）。

3.2.1.9連接/結(jié)合強(qiáng)度（適用于多層結(jié)構(gòu)或由不同部件連接的產(chǎn)品）。

3.2.2化學(xué)性能指標(biāo)

根據(jù)技術(shù)特征制定合適的物理、化學(xué)性能要求。

3.2.3其他指標(biāo)

3.2.3.1無菌。

3.2.3.2環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）。

3.3檢驗(yàn)方法

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法（可參考本指導(dǎo)原則參考文獻(xiàn)中引用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)）；自建檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時(shí)保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時(shí)可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說明，文本較大的可以附錄形式提供。

3.4附錄

成品材料的部分化學(xué)性能要求可以產(chǎn)品技術(shù)要求附錄形式載明，例如材料的紅外光譜、比旋光度等。

4.檢驗(yàn)報(bào)告及典型性產(chǎn)品確定原則

注冊申請人需提供符合醫(yī)療器械注冊申報(bào)法規(guī)文件要求的檢驗(yàn)報(bào)告。若申報(bào)的產(chǎn)品包括多個(gè)型號，同一注冊單元內(nèi)所檢驗(yàn)的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性、涵蓋所有的性能指標(biāo)，并提供典型性檢驗(yàn)樣品的確定依據(jù)。

5.研究資料

5.1物理和機(jī)械性能研究

5.1.1非臨床物理和機(jī)械性能研究綜述

詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中物理和機(jī)械性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)，提供涉及到的研究資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。

5.1.2力學(xué)性能研究

提供產(chǎn)品拉伸強(qiáng)度、縫合強(qiáng)度（撕裂力）、斷裂伸長率、連接/結(jié)合強(qiáng)度（多層結(jié)構(gòu)或由不同部件連接）研究資料，根據(jù)產(chǎn)品臨床實(shí)際使用情形，開展干態(tài)和/或濕態(tài)力學(xué)性能研究。對于吸水后膨脹的產(chǎn)品，需提供吸水膨脹前后產(chǎn)品尺寸、力學(xué)性能變化對比研究數(shù)據(jù)。

所提交研究報(bào)告應(yīng)詳細(xì)明確各性能指標(biāo)可接受的標(biāo)準(zhǔn)、具體試驗(yàn)方法、驗(yàn)證樣品批次及樣本量、試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)及試驗(yàn)結(jié)論等。建議提供不同批次產(chǎn)品的性能驗(yàn)證數(shù)據(jù)，驗(yàn)證樣本量需有統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮。

5.1.3結(jié)構(gòu)特性研究

對于含有微孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的產(chǎn)品，提供孔隙結(jié)構(gòu)的研究資料，如孔徑大小、孔徑分布、孔隙率（適用于有制孔工藝設(shè)計(jì)的產(chǎn)品）、絲徑及分布（適用于有絲徑設(shè)計(jì)的產(chǎn)品），詳述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)依據(jù)。對于采用交聯(lián)工藝產(chǎn)品，提供交聯(lián)程度、交聯(lián)均一性的研究資料。

5.1.4可用性研究

結(jié)合產(chǎn)品臨床使用情況，提供可用性研究資料，如縫針穿刺強(qiáng)度、柔順性、剛性等，明確結(jié)果的可接受性。

5.1.5 體外降解性能

需參考YY/T 1806.1、YY/T 0473、YY/T 0474和YY/T 0509開展體外實(shí)時(shí)或加速降解試驗(yàn)。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品需明確試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)設(shè)置依據(jù)及合理性，明確其評價(jià)方法，體外降解評價(jià)方法宜根據(jù)產(chǎn)品特性選擇使用，例如體外降解試驗(yàn)需要的降解酶或其他試驗(yàn)條件需要盡量模擬口腔環(huán)境，以達(dá)到可以真實(shí)反映產(chǎn)品降解周期的目的。若產(chǎn)品為采用交聯(lián)工藝制成，且預(yù)期可在人體中降解/吸收成分的產(chǎn)品，應(yīng)提供交聯(lián)工藝、交聯(lián)度與降解周期的關(guān)聯(lián)性研究資料。評價(jià)和測定試驗(yàn)組和對照組樣品的降解速率、降解均勻性、對于膠原類產(chǎn)品，測定產(chǎn)品力學(xué)及外觀形貌、質(zhì)量、相對分子量等隨時(shí)間變化的規(guī)律；對于聚乳酸/聚己內(nèi)酯，還需測定各時(shí)間節(jié)點(diǎn)樣品的分布或特性黏度、結(jié)晶度、降解產(chǎn)物的含量及與產(chǎn)品預(yù)期用途相關(guān)的性能等。建議觀察至降解穩(wěn)態(tài)，并說明產(chǎn)品預(yù)期在使用過程中降解完全的時(shí)間，對于力學(xué)性能指標(biāo)，需提供降解過程中力學(xué)變化能夠滿足臨床需求的依據(jù)。如采用加速降解試驗(yàn)，需選擇低于聚合物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或低于蛋白變性溫度的試驗(yàn)條件。

5.2化學(xué)/材料表征研究

5.2.1非臨床化學(xué)/材料性能研究綜述

詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中化學(xué)/材料性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)，提供涉及到的研究資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。如果在制造過程中使用了溶劑、試劑或賦形劑，則需證明最終產(chǎn)品中的相關(guān)殘留量是可接受的。必要時(shí)，依據(jù)《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法驗(yàn)證及確認(rèn)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，對植入物原材料及加工過程中引入的可瀝濾物進(jìn)行分析和評價(jià)。

5.3生物學(xué)特性研究

生物相容性評價(jià)應(yīng)遵循GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)》和YY/T 0268《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第1單元：評價(jià)與試驗(yàn)》相關(guān)要求，生物相容性評價(jià)資料可以參考《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)指南》，必要時(shí)，開展生物學(xué)試驗(yàn)。生物學(xué)評價(jià)終點(diǎn)一般包括細(xì)胞毒性、致敏性、急性全身毒性、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)（或口腔粘膜刺激試驗(yàn)）、遺傳毒性、亞慢性全身毒性、植入后局部反應(yīng)（植入部位的選擇，盡量模擬真實(shí)臨床使用情況）、致熱性、細(xì)菌內(nèi)毒素。

如果在制造過程中使用了溶劑、試劑或賦形劑，則需證明最終產(chǎn)品中的相關(guān)殘留量是可接受的。必要時(shí)，依據(jù)《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法驗(yàn)證及確認(rèn)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，對植入物原材料及加工過程中引入的可瀝濾物進(jìn)行分析和評價(jià)。

對于目標(biāo)患者人群包括孕婦、哺乳期婦女、兒童或新生兒，以及含有潛在發(fā)育毒性關(guān)注化學(xué)物質(zhì)的產(chǎn)品，宜考慮神經(jīng)發(fā)育毒性評價(jià)。測試最終產(chǎn)品中任何有潛在毒性、致癌性的化學(xué)成分含量，如有機(jī)溶劑、交聯(lián)劑等加工助劑殘留，并提供以上物質(zhì)的人體限量/閾值及其確定依據(jù)。

若申報(bào)產(chǎn)品中的材料未在境內(nèi)已上市的長期植入性醫(yī)療器械中使用，需明確該材料中是否存在潛在毒性、致癌性、免疫原性物質(zhì)，并應(yīng)對材料的長期生物相容性進(jìn)行評價(jià)，如遠(yuǎn)期植入反應(yīng)、慢性毒性、致癌性、基于可瀝濾物或降解產(chǎn)物分析基礎(chǔ)上的毒代動力學(xué)研究等。

5.4生物安全性研究

對于含有動物源性材料成分的產(chǎn)品，應(yīng)明確動物地理來源、動物種類、年齡、取材部位、組織性質(zhì)，參照《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》提供產(chǎn)品生物安全性研究資料。主要涉及原材料來源控制的安全性資料，病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析、相應(yīng)控制措施的描述及驗(yàn)證性資料，涉及產(chǎn)品免疫原性（免疫反應(yīng)）的風(fēng)險(xiǎn)分析、控制工藝描述及驗(yàn)證性資料。

對于含有同種異體材料成分的產(chǎn)品，提供涉及原材料來源控制的安全性資料，說明供者篩選方法。對于供者可能感染的病毒和/或傳染性病原體（如HIV、HBV、HCV、梅毒螺旋體等），建議針對不同病原體采用精確、靈敏的檢測方法，并說明檢測所用的具體方法及依據(jù)等，如HIV病毒篩選需采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）方法檢測。同種異體材料產(chǎn)品同時(shí)應(yīng)提供病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析并詳述相應(yīng)的控制措施，參照《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則（2020年修訂版）》提供滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝有效性的驗(yàn)證試驗(yàn)數(shù)據(jù)。提供涉及產(chǎn)品免疫原性（免疫反應(yīng)）的風(fēng)險(xiǎn)分析、控制工藝描述及驗(yàn)證性資料。

其中，關(guān)于滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝驗(yàn)證，需注意所提交的研究資料需能證明經(jīng)選定的處理步驟，與處理前相比，病毒滴度總降低系數(shù)宜至少要達(dá)到六個(gè)對數(shù)（≥6logs）。并且原則上需至少有一個(gè)病毒去除/滅活步驟的降低系數(shù)達(dá)到4 logs以上（如因檢測方法的靈敏度造成檢測出的病毒降低系數(shù)接近但小于4 logs時(shí)，應(yīng)盲傳三代，如無病毒檢出，亦可認(rèn)為是有效地去除/滅活病毒步驟）。

為降低動物源性材料的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)，一般需在生產(chǎn)工藝中采取相應(yīng)處理措施以降低其免疫原性，如脫細(xì)胞處理、提純，以及采用其他物理或化學(xué)方法對具有潛在免疫原性的物質(zhì)（如核酸、蛋白、多糖、脂質(zhì)和其他小分子物質(zhì)等）進(jìn)行去除或?qū)ζ淇乖砦贿M(jìn)行消除/隱藏。生產(chǎn)企業(yè)需對其降低材料免疫原性的有效性進(jìn)行驗(yàn)證。然而，這些處理措施以及滅活和去除病毒和/或傳染性因子的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能或增加新的風(fēng)險(xiǎn)為代價(jià)的，生產(chǎn)企業(yè)需充分評估其對產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。

注冊申請人可根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品與已在境內(nèi)上市產(chǎn)品在免疫原性影響因素（包括動物種類、取材組織、處理工藝原理、與人體接觸方式等）上的可比性和免疫原性風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的充分性決定是否進(jìn)行免疫毒理學(xué)試驗(yàn)。如申報(bào)產(chǎn)品免疫原性風(fēng)險(xiǎn)與已上市產(chǎn)品無可比性，且無充分的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)評價(jià)其免疫原性，則需進(jìn)行免疫毒理學(xué)試驗(yàn)。產(chǎn)品免疫原性風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)方法應(yīng)參考YY/T 16886.20/ISO 10993-20 《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第20部分：醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗(yàn)原則和方法》，具體的試驗(yàn)方法也可參考YY/T 1465《醫(yī)療器械免疫原性評價(jià)方法》系列標(biāo)準(zhǔn)。

5.4動物試驗(yàn)研究

參照《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》確定是否需要在活體動物上進(jìn)行動物試驗(yàn)。如經(jīng)決策分析需開展動物試驗(yàn)研究，可參照《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》中相關(guān)要求進(jìn)行。

對于預(yù)期用于屏障作用的產(chǎn)品，如開展動物試驗(yàn)研究，需選取合適的動物模型，如牙槽骨缺損修復(fù)動物試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，以評估申報(bào)產(chǎn)品的有效性及安全性。申請人需說明所選用動物種類的適用性并提供支持性資料，說明牙槽骨骨缺損類型、產(chǎn)品最大用量、配合使用的器械、動物樣本量、觀察周期、觀察時(shí)間點(diǎn)、對照樣品、觀察指標(biāo)、試驗(yàn)分組（注意設(shè)置全面的對照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性?？砂ㄔ囼?yàn)組、已上市同類產(chǎn)品對照組）等動物試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素的確定依據(jù)。如產(chǎn)品同時(shí)適用特殊人群，動物試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)需做相應(yīng)考慮。動物試驗(yàn)觀察指標(biāo)需考慮臨床觀察（如軟組織愈合情況，術(shù)區(qū)軟組織有無紅腫、開裂等不良反應(yīng)，試驗(yàn)動物精神狀態(tài)等）、影像學(xué)觀察（如成骨效果（牙槽嵴寬度/高度變化、缺損區(qū)域新生骨骨量、缺損區(qū)域新生骨骨體積））、病理組織學(xué)觀察（修復(fù)周期（降解周期，降解量、膜厚、質(zhì)量損失、體積損失、分子量或特性黏度變化）、組織長入、植入物血管化）等，通常情況下，建議觀察時(shí)間至少6個(gè)月。

對于預(yù)期用于軟組織修復(fù)的產(chǎn)品，如開展動物試驗(yàn)研究，需選取合適的動物模型，如軟組織缺損修復(fù)動物試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，以評估申報(bào)產(chǎn)品的有效性及安全性。申請人需說明所選用動物種類的適用性并提供支持性資料，申請人需說明所選用動物種類的適用性并提供支持性資料，說明缺損尺寸（如面積、大小、深度等）、產(chǎn)品最大用量、配合使用的器械、動物樣本量、觀察周期、觀察時(shí)間點(diǎn)、對照樣品、觀察指標(biāo)、試驗(yàn)分組（注意設(shè)置全面的對照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性?？砂ㄔ囼?yàn)組、已上市同類產(chǎn)品對照組、空白對照組）等動物試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素的確定依據(jù)。如產(chǎn)品同時(shí)適用特殊人群，動物試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)需做相應(yīng)考慮。動物試驗(yàn)觀察指標(biāo)需考慮臨床觀察（如軟組織愈合情況，術(shù)區(qū)軟組織有無紅腫、開裂等不良反應(yīng)，試驗(yàn)動物精神狀態(tài)等）、大體觀察（如觀察創(chuàng)面修復(fù)情況、創(chuàng)面與周圍正常組織界線、有無炎性反應(yīng)或病理變化）、病理組織學(xué)觀察（修復(fù)周期（降解周期，降解量、膜厚、質(zhì)量損失、體積損失、分子量或特性黏度變化）、植入物血管化、新生膠原量、新生膠原容積分?jǐn)?shù)、新生血管量、特定結(jié)構(gòu)組織形態(tài)的修復(fù)、上皮遷移速率）等，觀察時(shí)間根據(jù)組織修復(fù)情況進(jìn)行設(shè)計(jì)。

5.5滅菌/消毒工藝研究

描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確產(chǎn)品滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。

對于采用輻照滅菌產(chǎn)品，應(yīng)明確輻照劑量并提供其確定依據(jù)。對于采用環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品，需明確環(huán)氧乙烷在產(chǎn)品上的殘留水平、最高殘留上限并提供確定依據(jù)。

5.6穩(wěn)定性研究

5.6.1貨架有效期

注冊申請人可參照適用的國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)或《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》中適用部分提供產(chǎn)品貨架有效期的驗(yàn)證資料。醫(yī)療器械貨架有效期的驗(yàn)證試驗(yàn)通常可包括加速穩(wěn)定性試驗(yàn)、實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)等，需根據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品特性選擇驗(yàn)證方式。無論加速穩(wěn)定性試驗(yàn)還是實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)，注冊申請人均需在試驗(yàn)方案中設(shè)定測試項(xiàng)目、測試方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。在有效期研究中需監(jiān)測整個(gè)有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果是驗(yàn)證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據(jù)。當(dāng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與其不一致時(shí)，應(yīng)以實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)。如采用加速老化，需要論證老化溫度對可吸收材料的影響。

注冊申請人需提交包裝研究資料，依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)對包裝進(jìn)行分析研究和評價(jià)，如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等?？刹捎冒b封口完整性檢測用于替代無菌檢測。包裝完整性檢測項(xiàng)目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗(yàn)、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗(yàn)等；包裝強(qiáng)度測試項(xiàng)目包括軟性屏障材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗(yàn)等。

5.6.2運(yùn)輸穩(wěn)定性

注冊申請人需提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過程中環(huán)境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

5.7證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料

注冊申請人可根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)工藝流程提交適用的工藝驗(yàn)證資料。詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊過程，并說明其過程控制點(diǎn)。明確產(chǎn)品生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對各種有機(jī)、無機(jī)雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物、重金屬等）的控制情況并提交相應(yīng)的驗(yàn)證資料。提供涉及產(chǎn)品安全性的加工工藝的確定依據(jù)以及涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料等。

（四）臨床評價(jià)資料

注冊申請人需在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求選擇合適的臨床評價(jià)路徑提交臨床評價(jià)資料。

1. 同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)

詳見《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中將同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)用于支持申報(bào)產(chǎn)品的安全性、臨床性能和/或有效性的要求。

2. 申報(bào)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

申請人可參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》明確需要開展臨床試驗(yàn)的主要考慮因素，若開展申報(bào)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)，則需嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》。

申請人如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

1.產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽需符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求》中的相關(guān)要求。

2.說明書需告知使用者所有使用過程中相關(guān)的剩余風(fēng)險(xiǎn)。對產(chǎn)品預(yù)期使用者的技術(shù)知識、經(jīng)驗(yàn)、教育背景、培訓(xùn)、身體狀況以及產(chǎn)品使用環(huán)境（含工作條件）有要求的，在說明書中需予以明確。

3.動物源性材料產(chǎn)品明確過敏的提示。

4.對于特殊應(yīng)用人群（如妊娠、哺乳期婦女，新生兒、兒童及生長發(fā)育中的青少年等）的特殊提示。

（六）質(zhì)量管理體系文件

按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》提交相關(guān)文件。

三、參考文獻(xiàn)

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[15] 國家藥品監(jiān)督管理局. 動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）: 總局關(guān)于發(fā)布物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）的通告2017年第224號[Z].

[16] YY/T 0661，外科植入物用聚（L-乳酸）樹脂的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范[S]

[17] YY/T 1794，口腔膠原膜通用技術(shù)要求[S].

[18] YY 1042，牙科學(xué) 聚合物基修復(fù)材料 [S].

[19] GB/T 16886.1,醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn) [S]. 

[20] GB/T 16886.3,醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗(yàn) [S].   

[21] GB/T 16886.5,醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)[S].

[22] GB/T 16886.10,醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第10部分：刺激與皮膚致敏試驗(yàn)[S].

[23] GB/T 16886.11,醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第11部分：全身毒性試驗(yàn)[S].

[24] YY/T 0268,牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第1單元：評價(jià)與試驗(yàn)[S].

[25] GB/T 42062,醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].

[26] YY/T 0466.1,醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求[S].