引言：為幫助醫(yī)療器械注冊申請人更好地理解法規(guī)、規(guī)章、指導(dǎo)原則等配套文件的要求，本文對2022年上海市體外診斷試劑注冊申報的發(fā)補問題進(jìn)行了統(tǒng)計，對發(fā)補中的常見問題進(jìn)行了歸類與剖析，以幫助申請人提高注冊申報資料的科學(xué)性與合規(guī)性，提高企業(yè)獲取注冊證的效率。

一、2022年上海市第二類體外診斷試劑注冊常見發(fā)補問題統(tǒng)計

2022年，上海市體外診斷試劑首次注冊的技術(shù)審評發(fā)補率為92.53%。變更注冊發(fā)補率為64.34%，延續(xù)注冊發(fā)補率為21.88%

按照《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（2021年第122號）》中的申報資料架構(gòu)，將發(fā)補內(nèi)容進(jìn)行了歸類和整理。首次注冊發(fā)補內(nèi)容的發(fā)補率見下表。

二、2022年上海市第二類體外診斷試劑首次注冊常見發(fā)補問題分析

（一）產(chǎn)品綜述常見發(fā)補問題

1.產(chǎn)品綜述

產(chǎn)品綜述部分提交信息不充分或不清晰。主要包括產(chǎn)品組成、原材料的來源及制備方法、主要生產(chǎn)工藝、檢驗方法等方面。如：反應(yīng)模式中未明確清洗次數(shù)、孵育時間等具體參數(shù)，未明確膠乳及緩沖液的具體信息，未提供原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)工藝流程圖不完整等；申報材料與前后不一致、前后矛盾。如綜述部分描述的溯源鏈與申報資料中實際使用的溯源鏈不一致；描述不同包裝規(guī)格之間的差異中，未說明不同規(guī)格型號試劑的適用機型；含人源性材料的組分，未提供對有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體的檢測并予以說明。

2.包裝描述

部分產(chǎn)品包裝描述不清晰，或未提供包裝的形狀和材料信息。

3.研發(fā)歷程

部分產(chǎn)品存在已獲證同類產(chǎn)品，但企業(yè)未提供申報產(chǎn)品與已獲證產(chǎn)品的異同。

4.與同類和/或前代產(chǎn)品的比較

在比較申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的材料中，部分企業(yè)比對項目不夠全面，在技術(shù)原理、預(yù)期用途、使用方法、性能指標(biāo)、臨床應(yīng)用情況等方面有所遺漏。

5.預(yù)期用途

預(yù)期用途不符合產(chǎn)品類別、分析物測值與臨床適應(yīng)癥關(guān)系論證不充分、未提供臨床適應(yīng)癥支持文獻(xiàn)等。

6.申報產(chǎn)品上市歷史

部分產(chǎn)品在其他國家或地區(qū)已上市批準(zhǔn)，但企業(yè)未提供上市歷史相關(guān)信息。

7.其他需說明的內(nèi)容

企業(yè)未提供檢測系統(tǒng)的其他組成部分，如樣本處理用試劑、適用儀器、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品、獨立軟件等基本信息等。對于已獲得批準(zhǔn)的檢測系統(tǒng)的其他組成部分，部分企業(yè)未能提供注冊證編號和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息。對于暫未獲證已定型的儀器，企業(yè)未能提供儀器已定型的證據(jù)。

（二）非臨床資料常見問題

1、產(chǎn)品技術(shù)要求常見問題

產(chǎn)品技術(shù)要求主要問題為未按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行編寫。具體表現(xiàn)在：性能指標(biāo)的制定缺乏評估依據(jù)，或遠(yuǎn)低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)；性能指標(biāo)的檢驗方法缺乏科學(xué)依據(jù)或提供信息不全，如空白樣品信息、檢測用樣品濃度未規(guī)定；部分性能的檢驗方法與研究資料所采用的方法不一致；產(chǎn)品規(guī)格劃分不規(guī)范。

2、產(chǎn)品檢驗報告常見問題

注冊檢驗報告中的技術(shù)要求與產(chǎn)品技術(shù)要求中的指標(biāo)或檢測方法發(fā)生實質(zhì)性變化;有國家標(biāo)準(zhǔn)品發(fā)布的，未使用國家標(biāo)準(zhǔn)品作為參考物質(zhì)進(jìn)行正確度評估。

3、分析性能研究常見問題

產(chǎn)品性能研究是體外診斷試劑產(chǎn)品研發(fā)階段的核心內(nèi)容。充分、合理地對分析性能進(jìn)行評估是產(chǎn)品有效性的基礎(chǔ)，因此應(yīng)予以重點關(guān)注。分析性能研究主要涉及的問題主要有：1）評估方法的科學(xué)性存在問題。如：準(zhǔn)確度評估中采用相對偏差法評估準(zhǔn)確度指標(biāo)時，未采用具有互換性的有證參考物質(zhì)，公認(rèn)的參考品、標(biāo)準(zhǔn)品，參考測量程序賦值的臨床樣本作為參考物質(zhì)。又如，校準(zhǔn)品不確定度未考慮特定不確定度分量（如穩(wěn)定性），干擾和交叉反應(yīng)所測試的物質(zhì)不全面等。2）采用的試劑、樣本信息不充分。如樣本信息、稀釋液信息、配置方法等未進(jìn)行說明，未提供配套使用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品信息等。3）評估項目不完整。較常見的遺漏項目為中間精密度、再現(xiàn)性的評估，檢出限、定量限的評估，以及基質(zhì)效應(yīng)的研究。4） 性能指標(biāo)設(shè)定不合理。如精密度指標(biāo)低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、線性偏差過大且無法說明設(shè)定理由等。5）計算過程和統(tǒng)計方法有錯誤、擬合參數(shù)未提供等。

4、穩(wěn)定性研究常見問題

1）穩(wěn)定性試驗設(shè)計不完整。如未考慮樣本穩(wěn)定性、校準(zhǔn)頻率、復(fù)溶穩(wěn)定性、機載穩(wěn)定性等；2）方案描述不清晰：如未說明產(chǎn)品儲存中的環(huán)境條件，如溫度、濕度、光照和機械保護等；3）未說明暴露的最差運輸條件等；4）穩(wěn)定性研究方案中的指標(biāo)要求、檢驗方法與其他申報材料不一致。如與產(chǎn)品技術(shù)要求、檢驗報告存在不一致等。

5、陽性判斷值或參考區(qū)間常見問題

1）在參考個體的選擇標(biāo)準(zhǔn)方面：未根據(jù)申報產(chǎn)品個性化定義“健康”人群；排除標(biāo)準(zhǔn)不明確等。2）在樣本采集與處理方面：未明確樣本的來源、樣本保存條件、檢測時間、采樣時間等基本信息等。3）在數(shù)據(jù)分析方面：未采用合理的統(tǒng)計分析方法進(jìn)行離群值的判定；未對不同亞組之間的差別進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析等；參考區(qū)間的單側(cè)界值或雙側(cè)界值未依據(jù)臨床意義設(shè)定等。

（三）臨床評價資料常見問題

1、對比試劑的選擇方面：未對比對試劑的基本原理、性能指標(biāo)、陽性判斷值、參考區(qū)間等進(jìn)行比對分析；未充分考慮可比性、方法學(xué)、預(yù)期用途、參考區(qū)間、性能指標(biāo)、樣本類型等因素，如對比試劑線性范圍不能覆蓋考核試劑、比對試劑與待評價為不同方法學(xué)，且未給出解釋；未提供對比試劑說明書，或提供的說明書不清晰、不完整；

2、研究用臨床樣本方面：樣本背景信息不清晰，如未明確樣本的采集時間、檢測時間、干擾因素等；樣本保存條件與產(chǎn)品說明書聲稱條件不一致；樣本濃度無法覆蓋檢測范圍，如未包含檢測范圍高、低限樣本；未對干擾樣本進(jìn)行評價；未提供抗凝劑信息等。

3、試驗管理及統(tǒng)計分析方面：臨床綜述內(nèi)容不完整，缺少臨床評價地點、實驗人員及職責(zé)的信息，未見樣本編盲信息及試驗質(zhì)量控制情況；未提供待評價試劑與對比試劑醫(yī)學(xué)決定水平處的偏倚評價分析，未對離群值進(jìn)行合理分析等。（四）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿常見問題

產(chǎn)品說明書是重要的設(shè)計開發(fā)輸出技術(shù)文件之一，申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點及臨床預(yù)期用途編寫說明書，以便使用者獲取準(zhǔn)確信息，確保體外診斷試劑在臨床使用中的安全、有效性。從日常技術(shù)審評情況來看，體外診斷試劑說明書在編寫上還存在很多問題。產(chǎn)品說明書部分的常見問題有：未按照《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》格式要求進(jìn)行編寫；【預(yù)期用途】未準(zhǔn)確表述臨床適應(yīng)癥和背景情況；【主要組成成分】未列明試劑盒包含的全部組分，校準(zhǔn)品和質(zhì)控品未說明主要組成成分及其生物學(xué)來源；【適用儀器】僅注明型號，未明確儀器生產(chǎn)廠家；【樣本要求】未明確保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護劑等；【儲存條件及有效期】未明確是否有環(huán)境濕度、避光條件的要求等；【檢驗方法】描述不規(guī)范，如未提供校準(zhǔn)品使用說明、未明確兩種擬合方式的異同和使用條件等；【參考區(qū)間】未明確參考區(qū)間確定的基本信息，如樣本量、人群特征等；【檢驗結(jié)果的解釋】未說明最大稀釋倍數(shù)；【檢驗方法的局限性】對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素描述不完整；【產(chǎn)品性能指標(biāo)】與申報資料研究結(jié)果不完全一致；【注意事項】提示信息不充分，含人源、動物源性物質(zhì)，未給出具有潛在感染性的警告等。

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